吲达帕胺治疗高血压疗效与安全性的Meta分析

陈润都，张梅

高血压的主要症状为动脉血压上升，病人若长期不对自身血压进行有效控制，常导致心、脑等靶器官损伤。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β 受体阻滞剂，钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂是临床上治疗高血压最常用的传统药物种类。吲达帕胺可能是最常用的利尿剂，通常用于治疗高血压。除用于治疗高血压之外，心力衰竭病人在处于水钠潴留状态时给予吲达帕胺也可以使症状得到缓解。虽然既往关于吲达帕胺疗效与安全性的随机对照研究比较丰富，但还没有这一方面的Meta 分析，故本次研究综合了既往的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），并使用Meta分析方法进行综合评价，得出的结果较好，希望能够为日后临床的科学用药起到一定的参考作用。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

纳入RCT，语言不限。

1.1.2 病人类型

符合世界卫生组织（World Health Organization，WHO）/国际高血压联盟（ISH）高血压指南。排除以下病人：有急性心肌梗死病史、近期遭遇严重外伤或者大型手术及脑血管意外病人；继发性高血压；对吲达帕胺过敏者；妊娠高血压病人。

1.1.3 干预措施

试验组：吲达帕胺，对照组：安慰剂。

1.1.4 结局指标

（1）收缩压（Systolic blood pres‑sure，SBP）；（2） 舒张压（diastolic blood pressure，DBP）；（3）药物不良反应（adverse reactions to drug，ADR）；（4）血钾（Potassium）；（5）高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。

1.1.5 排除标准

①重复发表文献；②未充分地提供原始数据并且向其原作者索取原始数据无果；③动物试验；④样本量小于10例。

1.2 文献检索、筛选及资料提取检索

EMbase、Co‑chrane Library、Science Citation Index、PubMed、CBM、CNKI、VIP、万方等数据库。 检索词主要有以下几项：“indapamide”“hypertension”“high blood pressure”“randomized controlled trial”等。检索时间段截止到2019 年1 月。主要提取以下数据：研究所在时间、高血压病人年龄、性别、样本量、国籍，研究类型、干预措施、研究方法学质量、结局指标、原始数据等。整个过程均由两名研究者各自独立完成之后对结果进行比对；如有分歧，则协商解决。

1.3 文献质量评价

文献质量评价主要参考改良版Jadad 评分量表，主要包括以下四个项目：（1）随机数列（随机方式正确2 分，没有详细阐述1 分，随机方式错误0 分）；（2）分配隐藏（分配隐藏方式正确2 分，没有详细阐述1 分，分配隐藏方式错误0分）；（3）盲法（盲法实施正确2 分，没有详细阐述1分，盲法实施错误0 分）；（4）撤出与退出（有详细阐述1 分，没有详细阐述0 分）。在4 分以上的研究可以视为质量较高。

1.4 偏倚风险评估

根据“Cochrane 系统评价员手册”的标准，指标的偏倚风险可能性包括：HIGH RISK、UNCLEAR RISK、LOW RISK。LOW RISK：研究方法合理，说明偏倚风险可能性小；HIGH RISK：未采取相应的研究方法或者研究方法错误，偏移风险较大；UNCLEAR RISK：研究方法的使用情况在文中没有具体描述，偏倚风险可能性难以评估；最后的结果呈现方式为偏倚风险汇总表。

1.5 统计学方法

我们在这次研究中主要使用了以下两种软件进行数据分析：（1）RevMan 软件（5.3版本）；（2）Stata 软件（14.0 版本）。通过

χ

检验以及

I

来判断异质性，如果异质性较小，则采用固定效应模型；反之则探索异质性的来源，采用随机效应模型分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 纳入研究概述

符合纳入排除标准的RCT 一共有16 项，最终共纳入2 757 例，试验组1 381例，对照组1 376 例。所纳入16 项RCT 的基本信息见表1。

表1 所纳入16项随机对照试验（RCT）的基本信息

2.2 偏倚风险评估

最终纳入的16 项RCT 均描述了病人的基线信息，并且均使用了随机分组。16 项研究随机分组方案均明确；纳入的RCT 的盲法实施较为准确；各研究数据报告均完整，未出现数据缺失及选择性报道的情况。 纳入研究的偏倚风险见图1。

图1 偏倚风险的汇总分析

2.3 Meta分析结果

2.3.1 SBP

13 项研究比较了SBP 变化，各研究间有异质性（

P

<0.01），采用随机效应模型。差异有统计意义（

MD

=-13.43，95%

CI

：-16.27～-10.58，

P

<0.000 01）。见图2。

图2 吲达帕胺治疗高血压对收缩压（SBP）的影响Meta分析森林图

2.3.2 DBP

13项研究比较了舒张压变化，见图3。差异有统计学意义（

MD

=-8.11，95%

CI

：-10.83～-5.40，

P

<0.000 01）。

图3 吲达帕胺治疗高血压对舒张压（DBP）的影响Meta分析森林图

2.3.3 ADR

有5篇文献对ADR 发生率进行了研究，见图4，差异无统计学意义（

OR

=0.72，95%

CI

：0.41～1.26，

P

=0.25）。

图4 吲达帕胺治疗高血压对药物不良反应（ADR）的影响Meta分析森林图

2.3.4 血钾

9 项研究报道了试验过程中的血钾变化情况，见图5。差异有统计学意义（

MD

=-0.47，95%

CI

：-0.60～-0.34），

P

<0.000 01）。

图5 吲达帕胺治疗高血压对血钾的影响Meta分析森林图

2.3.5 高密度脂蛋白

3 项研究报道了试验过程中的高密度脂蛋白变化情况，见图6。差异有统 计 学 意 义（

MD

=0.03，95%

CI

：0.03～0.03，

P

<0.000 01）。

图6 吲达帕胺治疗高血压对高密度脂蛋白的影响Meta分析森林图

2.4 异质性分析

为了探索异质性的具体来源，我们制作了Galbraith 星状图，结果见图7，其中如果圆都分布在以上线和下线为界的区域内，则可以作为同质性的证据。

图7 探索异质性来源的Galbraith星状图

2.5 发表偏倚评价和敏感性分析

为了探索发表偏倚的情况，我们制作了漏斗图（图8），未发现发表偏倚。此外，应用Stata14.0 软件对发表偏倚进行Egger’s定量分析，得出

P

=0.174，提示没有明显的发表偏倚，见图9。应用Stata14.0 进行敏感性分析，如图所示，其中每个圆点代表了去除此项研究之后剩余其他各项研究的合并结果，其偏离原可信区间越多，则证明此项研究对于整体结果影响越大，导致整体结果不稳定。对纳入研究逐一排除进行分析，发现除London2006一项研究之外，排除任一研究之后合并值与未排除此项研究时合并值均类似，表明研究结论是稳定的，见图10。

图8 吲达帕胺治疗高血压的漏斗图

图9 发表偏倚风险Egger分析图

图10 敏感性分析

3 讨论

高血压能够危害心血管系统健康，对老年人的身体健康造成很大威胁，其发病率在我国逐年增加，带给医疗系统巨大的负担。长期高血压病人如果不进行有效的控制，发展进入到疾病的后期，可导致脑卒中、肾功能不全、心力衰竭等严重疾病，长期积极控制血压能够防止并发症的发生，而选择正确的药物在这个过程中十分重要。

利尿剂是一种经典药物，能够降低血容量，减低心脏负荷，缓解高血压。吲达帕胺属于磺胺类利尿剂，同时具备利尿剂和CCB 类药物的双重作用。其对于包括高血压在内的心脑血管疾病诱因的影响在国内外均有学者进行研究。Brodszky 等发现：吲达帕胺不仅可以防治高血压，并且可以有效降低卒中风险。Carey等也发现：吲达帕胺不但可以防治高血压，并且可以在一定程度上改善心肌重塑。国内也有研究表明：吲达帕胺能够通过抑制远端小管的重吸收功能从而调节水钠潴留，并通过刺激前列腺素（prostaglandin，PG）合成、调节血管平滑肌细胞的钙内流以及降低血管对血管升压素的敏感性，来抑制血管收缩，降低血压。

本次Meta 分析提示，吲达帕胺能够降低SBP 和DBP，且ADR 发生率低且症状较轻，主要表现为低血钾、头痛、头晕等。虽然ADR 的发生率比较低，但也应当引起重视，尽量减少或避免ADR 的发生。本次Meta 分析结果也提示吲达帕胺具有一定的升高HDL 的作用，表明其对血脂的调节具有一定的作用。

然而，本次研究也存在着缺点和不足：（1）异质性较高，异质性可能来自不同的样本量及样本来源，不同的国家和地区，不同的发表年限等；（2）所纳入的研究，虽然均是随机对照试验，但其中大多未提及具体分配隐藏方法，这会降低Meta 分析的准确性和可靠性；（3）尽管本次研究并未检测到明显的发表偏倚，但是由于阳性结果的研究更容易获得发表，这可能导致药物的有效性会被高估。尽管有上述不足，本次Meta 分析提供了一个全面的评估和强有力的证据，来支持吲达帕胺作为临床治疗高血压的安全有效的药物。