安罗替尼三线治疗晚期转移性非小细胞肺癌的近期疗效及安全性分析

贾新立，郭银谋，何世威，田秀岭

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，5年存活率不足20.0%，发生远处转移的晚期病人则更低。近几年随着抗血管生成和针对性驱动基因的治疗，虽对晚期未进行手术治疗的NSCLC 病人有一定临床疗效，但NSCLC 在中国仍然是致命性的癌症。很少有病人能从三线治疗中进一步提高总生存率，而多靶点抗血管生成药物逐渐成为NSCLC 三线治疗的重要选择。2006年贝伐单抗作为抗血管生成药首次被批准用于NSCLC 的治疗，但针对抗血管生成药物治疗反应的预测因子还未有定论。安罗替尼是我国自主研发的一种新型口服药，在体内和体外对多种实体肿瘤均具有一定的抗肿瘤活性，已被批准用于治疗晚期NSCLC。本研究通过收集接受安罗替尼三线治疗的晚期转移性NSCLC，分析病人治疗2个疗程后的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性分析，收集2018年1月至2019年6月在商丘市第三人民医院接受治疗的晚期转移性NSCLC病人37例，接受安罗替尼三线治疗。纳入标准：①确诊为NSCLC；②预计生存时间长于3 个月；③Karnofsky 功能状态（KPS）评分≥60 分；④未接受放疗且全身至少有1 处病灶可用于影像学测量。排除标准：①伴有精神疾病不具有配合检查能力的病人；②合并其他严重性疾病如严重心、肾功能不全的病人；③中央型肺癌或大咯血风险病人；④合并其他恶性肿瘤者。男性21 例，女性16 例，年龄（64.6±7.4）岁；病理类型：鳞癌、腺癌和其他类型分别有9例、24例和4例；临床分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期17 例；基因突变状态：EGFR 突变17 例，ALK 突变3 例。以往接受的治疗方案有：顺铂联合依托泊苷、顺铂联合长春瑞滨、卡铂联合培美曲塞。病人及近亲属同意并签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

1.2.1 安罗替尼服用方法

口服安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团，批号H20180004）12 mg/d，3周为1个治疗疗程，前2 周治疗，第3 周停药，以病人疾病进展或不耐受治疗结束。病人在治疗期间若出现Ⅲ级及以上的不良反应可将安罗替尼的剂量降至10 mg/d 或者8 mg/d，若出现严重Ⅳ级不良反应可立即停药，给予对症处理。2 个疗程后通过影像学检测评估治疗疗效。安罗替尼胶囊于2018 年6 月在中国上市，上市前接受治疗的药物，由厂家免费提供，与上市后药品相同。

1.2.2 2 个疗程后评估疗效及KPS 评分

实体瘤疗效评价标准分为：完全缓解（complete relief，CR）、部分缓解（partial relief，PR）、疾病稳定（stable dis‑ease，SD）、疾病进展（progression disease，PD），客观有效率（objectⅣe response rate，ORR）=（CR+PR）/总病例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CR+PR+SD）/总病例数×100%。KPS 评分评价病人的生活质量，生活质量与KPS 评分成正相关。

1.2.3 不良反应判定

根据国际肿瘤组织常见药物毒副反应分级标准4.0 进行评测，分为0-Ⅳ度，统计病人治疗期间的主要不良反应，主要包括中性粒细胞数减少、血小板降低、胃肠不良反应、乏力、血压升高、蛋白尿、手足综合征和肝损伤。

2 结果

2.1 近期疗效分析

经安罗替尼治疗2 个疗程后，达到CR 病人0 例、PR 病人15 例、SD 病人13 例、PD病人9 例，ORR 为40.5%（15/37），DCR 为75.7%（28/37），近期疗效评测为PD 的9 例病人更换其他治疗方案，其他病人按照原方案继续治疗。

2.2 治疗前后病人血清中癌胚抗原（CEA）水平和KPS 评分的变化

治疗前病人血清中CEA 水平为（17.9±4.2）ng/mL，治疗后CEA 水平为（12.6±3.5）ng/mL，两组比较差异有统计学意义（

t

=3.925，

P

=0.002）。治疗前病人的KPS 评分为（71.5±10.7）分，治疗后KPS 评分为（76.8±11.4）分，两组比较差异有统计学意义（

t

=5.517，

P

<0.001）。

2.3 治疗期间的主要不良反应

病人治疗2 个疗程期间，主要发生的不良反应有中性粒细胞减少12（32.4%）例、血小板减少8（21.6%）例、胃肠反应5（13.5%）例、乏力6（16.2%）例、高血压7（18.9%）例、蛋白尿4（10.8%）例、手足综合征13（35.1%）例和肝损伤2（5.4%）例。除了高血压1 例和手足综合征2例出现Ⅲ～Ⅳ级的不良反应，其他均为I～Ⅱ级的不良反应。

2.4 病人临床特点与疗效的相关性分析

DCR 与病人的临床分期和驱动基因表达相关，临床分期Ⅲb 期DCR 病人所占比例90.0%，显著高于临床分期Ⅳ期DCR 病人58.8%，驱动基因阳性病人DCR 所占比例95.0%，高于驱动基因阴性DCR 病人所占比例52.9%。见表1。

表1 晚期转移性非小细胞肺癌病人临床特点与疾病控制率（DCR）的相关性分析/例（%）

3 讨论

我国每年大约有600 多万人死于肺癌，确诊时大多数已处于晚期阶段，生存率较低。在过去的十年中，通过靶向治疗包括酪氨酸激酶抑制剂和免疫位点抑制剂的使用，使得晚期NSCLC 病人的总体生存率有所提高。抗血管生成药物在多种实体肿瘤治疗中发挥重要作用，包括肝细胞癌、结直肠癌癌和NSCLC。2014 年，欧洲药品管理局批准了尼达尼布的使用，联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌。但是，此药物并未获美国食品和药物管理局（美国FDA）的批准。几种抗血管生成抑制剂，例如索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼进入第三阶段实验，但仍未获得批准作为单独使用或与化疗药物结合使用。

我国自主研制的多靶点药物安罗替尼，对多种肿瘤增殖的相关激酶均具有抑制作用。其中，血管内皮生长因子是肿瘤新生血管中最重要的细胞因子，与其受体结合后可刺激下游信号通路转导，从而促进内皮细胞增殖、分化和新生血管生成。在本研究中驱动基因阳性的病人均有靶向药物治疗史，病人耐药或不耐受，然后接受安罗替尼3 线治疗。研究结果显示，治疗2 个疗程后ORR 为40.5%显著高于Zhou 等研究报道的ORR 9.2% ，而本研究的DCR 为75.7% 与之81.0% 相近，ORR 差异较大可能跟本研究收集的样本量太低有关。本研究中，病人治疗2 疗程后KPS 评分与治疗前相比有所提高，提示病人的生活质量有所改善。与治疗前相比，治疗后血清CEA 水平显著降低，间接表明安罗替尼可抑制晚期NSCLC 病人的肿瘤进展。治疗后出现的Ⅰ～Ⅱ级不良反应给予对症处理后缓解，并继续原方案治疗；出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应的病人除了给予相应处理外，将安罗替尼的使用剂量减至10 mg，随后不良反应均有所改善。进一步分析表明，病人的治疗疗效与临床分期、基因突变相关，即临床分期Ⅲb 期和驱动基因阳性病人的疗效显著优于临床分期Ⅳ期、驱动基因阴性病人，此结果提示对于有基因检测突变点的病人受益较多。同时，Wang等研究结果显示，在接受安罗替尼治疗的病人中，有EGFR-TKI 靶向治疗史的病人可显著改善OS和PFS 与本研究结果相似。此外，安罗替尼为口服靶向药物，服用简单方便，病人易于接受且依从性较好。

综上所述，安罗替尼三线治疗晚期转移性NSCLC 可降低CEA 水平，DCR 较高，Ⅲ-Ⅳ级的不良反应较少，值得在临床上推广。