补气活血化瘀止血方对经皮冠状动脉介入治疗术后主要不良心血管事件及出血的影响

张丽娟，王燕，黄凌波，杨智，欧登科

随着经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous cor‑onary intervention，PCI）的发展和双重抗血小板药物的常规使用，PCI 后的缺血事件已显著减少，而具有高出血风险病人的术后出血正逐渐成为主要关注的问题。目前，对使用质子泵抑制剂预防术后出血的方法仍有争议。研究表明，质子泵抑制剂与氯吡格雷联用时会发生CYP2C19 的竞争性抑制，降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加复发心血管事件的概率。有研究表明，“气虚血瘀证”是PCI 后的主要中医证候，与术后出血有关。因此，本研究以行PCI 的冠心病病人为研究对象，旨在探究以补气活血化瘀止血为主的中药配方在预防PCI术后出血及主要不良心血管事件（major adverse cardiovas‑cular events，MACE）方面的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年1 月在成都市第五人民医院行PCI 的冠心病病人124 例，病人的中医证候表现为气虚血瘀证。采用随机数表法将病人随机分为两组，每组62例。观察组病人年龄（69.29±5.49）岁，其中男性23 例（37.1%），女性39 例（62.9%）。对照组病人年龄（70.09±5.52）岁，其中男性21 例（33.9%），女性41 例（66.1%）。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义。纳入标准：（1）符合冠心病的诊断标准；（2）成功进行PCI 术；（3）CRUSADE 分数≥41；（4）同意参加并签署知情同意书。排除标准：（1）使用华法林或其他可能在两周内影响血小板凝集的药物；（2）血小板数<100×10/L；（3）血红蛋白<100 g/L；（4）活动性消化性溃疡；（5）一个月内使用过质子泵抑制剂；（6）有出血倾向或血液学异常。本研究经成都市第五人民医院伦理委员会批准（2018年科研第036号）。

1.2 治疗方法

观察组病人给予补气活血化瘀止血配方和泮托拉唑钠肠溶胶囊安慰剂，对照组病人给予补气活血化瘀止血配方安慰剂和泮托拉唑钠肠溶胶囊。补气活血化瘀止血配方：黄芪30 g、太子参15 g、大黄15 g、白及15 g、乌贼骨15 g、三七3 g。剂型为水溶性颗粒剂，口服，每日2次。中草药由本院中药房提供，颗粒剂由成都市第五人民医院制剂室配制。泮托拉唑钠肠溶胶囊（40 mg）购自杭州华东制药有限公司，批号H20010032。一次40 mg，一日2 次，口服，连续服用1 个月。伴随治疗：PCI 术后双重抗血小板治疗。

1.3 中医证候诊断标准

符合中医胸痹，辨证为气虚血瘀型。主症：胸痛、胸闷，甚至胸痛彻背，背痛彻心。次症：心悸、气短、神疲乏力、动则汗出、面色少华或紫暗。舌象、脉象：舌暗或有瘀斑，脉沉弦。具备以上主症且兼有2个以上次症选项结合舌脉象即可诊断。

1.4 评价指标

记录病人的年龄、性别、病史，入院诊断，CRUSADE 评分等基本临床特征。通过电话及门诊进行随访，随访截止时间为2020 年2 月24日，观察的主要结局指标包括MACE 和术后出血。MACE 包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、不稳定型心绞痛、亚急性支架内血栓形成、靶血管血运重建。次要结局指标包括PCI 术后第7 天、第30 天血栓弹力图指标ADP 诱导的血凝块强度（ADP-in‑duced blood clot intensity，MAADP）、腺苷二磷酸（ad‑enosine diphosphate，ADP）抑制率、花生四烯酸（ara‑chidonic acid，AA）抑制率。出血学术研究会（bleed‑ing academic research consortium，BARC）出血类型标准参考李世英等报道。

2 结果

2.1 两组一般临床特征比较

两组一般临床特征比较，均差异无统计学意义（

P

>0.05）。见表1。

表1 经皮冠状动脉介入治疗的冠心病124例一般临床特征比较/例（%）

2.2 两组MACE 发生率比较

观察组病人中有2例（3.2%）发生MACE，其中1 例为心源性死亡，另1例为靶血管血运重建。对照组病人中有6例（9.7%）发生MACE，其中3 例为心源性死亡，1 例为不稳定性心绞痛，1 例为亚急性支架内血栓形成，1 例为靶血管血运重建。两组MACE 发生率比较，差异无统计学意义（

P

>0.05）。

2.3 两组出血事件比较

观察组出血事件发生率、BARC 出血类型、出血部位与对照组比较，差异无统计学意义（

P

>0.05）。见表2。

表2 经皮冠状动脉介入治疗的冠心病124例出血事件比较/例（%）

2.4 两组血栓弹力图结果比较

PCI术后7 d，观察组AA 抑制率较对照组升高，差异有统计学意义（

P

<0.05）。PCI 术后30 d，观察组MAADP 较对照组降低，ADP 抑制率及AA 抑制率较对照组升高，差异有统计学意义（

P

<0.05）。观察组PCI术后30 d MAADP、ADP抑制率、AA 抑制率与术后7 d比较，差异无统计学意义（

P

>0.05）。 对照组术后30 d MAADP 与术后7 d 比较升高，术后30 d ADP 抑制率与术后7 d 比较降低，差异有统计学意义（

P

<0.05）；术后30 d AA 抑制率与术后7 d 比较，差异无统计学意义（

P

>0.05）。见表3。

表3 经皮冠状动脉介入治疗的冠心病124例血栓弹力图结果比较/（n=62，± s）

3 讨论

双重抗血小板治疗的应用使冠心病病人尤其是术后出血危险高的病人受益。但质子泵抑制剂和氯吡格雷联用时对CYP2C19 的竞争性抑制减弱了氯吡格雷的作用，增加了不良心脏事件发生的概率，如支架内血栓形成。术后出血后缺血与出血之间的失衡影响了PCI 的疗效。因此，探索一种可以减少PCI 术后出血、药物相互作用较少且无心脏事件的疗法显得非常迫切。

本研究结果发现，观察组病人MACE发生率、出血事件发生率、BARC 出血类型、出血部位与对照组病人比较差异无统计学意义，表明补气活血化瘀止血配方预防PCI 后MACE 和术后出血的效果与泮托拉唑钠肠溶胶囊相似。研究表明，“气虚血瘀证”是PCI后的主要中医证候，与术后出血有关。PCI术直达病变部位，物理性开通狭窄或闭塞血管，类似“破血”作用，易耗伤正气。中医理论认为，血液是由气支配的，气虚会损害对血液的支配和引导作用，表现为血液从血管中渗出或“出血”。本研究中补气活血化瘀止血包括黄芪、太子参、大黄、白及、乌贼骨、三七等。方中黄芪、太子参作为君药，能补气摄血。大黄活血祛瘀，白及收敛止血，共为臣药。乌贼骨制酸止痛，三七化瘀止血，活血定痛，共为佐药。黄芪，《药类法象》中有记载“善治脾胃虚弱……血脉不行”，在中医中被广泛使用，具有补气养血的功能。太子参是一种常见的补药，既能补脾气，又能养胃阴。大黄，一味气药，又血药，止血不留瘀，尤为妙药。大黄苦寒入脾胃经，具有泻火凉血、活血化瘀的功效。白及，《本草纲目》指出“白及，敛气、渗痰、止血、消痈之药也”。白及质黏腻，苦涩微寒，可清热收敛止血，活血生血。乌贼骨具有收敛止血、收涩固精、制酸止痛之功效，多治血虚诸证。三七，《本草新编》云“三七根，止血之神药也，无论上中下之血，凡有外越者，一味独用亦效”。所有中草药相互协同作用，以达到补气、活血、止血、消瘀、宁血、补虚的功效。

本研究结果发现，观察组病人PCI 术后30 d MAADP、ADP 抑制率、AA 抑制率与术后7 d 比较差异无统计学意义。对照组病人术后30 d MAADP 与术后7 d 比较显著升高，术后30 d ADP 抑制率与术后7 d 比较显著降低。表明了泮托拉唑钠肠溶胶囊可能对CYP450 酶产生潜在的竞争性抑制作用，影响了氯吡格雷的作用；而补气活血化瘀止血配方对氯吡格雷影响作用较小，这可能与配方主要成分的药理作用有关。基于整体概念是中医治疗的基本优势。众所周知，中草药具有多种成分，这意味着包含4～6 种草药的配方可能包含数百种化学成分，因此潜在的机制可能涉及多个目标和步骤。

综上所述，补气活血化瘀止血配方预防PCI 术后出血的效果与泮托拉唑钠肠溶胶囊相似。此外，由于潜在的CYP450 酶依赖性机制，补气活血化瘀止血配方对氯吡格雷的干扰作用较泮托拉唑钠肠溶胶囊小。