胎儿纤维连接蛋白联合宫颈长度预测双胎妊娠早产的价值

李云端，刘伟武，徐秀英，曾伟兰，陀秀莲，李征梅

玉林市妇幼保健院产科，广西玉林537000

早产指妊娠满28周但不足37周时分娩，是导致围产儿死亡的重要因素。多胎妊娠作为高危妊娠的一种类型，其早产发生率明显高于单胎妊娠。美国2013年单胎妊娠早产发生率为9.7%，而双胎妊娠早产发生率高达56.6%［1-2］。北京协和医院1990—2014年围产儿队列研究发现，单胎及双胎妊娠早产发生率分别为6.1%、55.0%［3］。研究显示，早产是导致双胎妊娠新生儿患病与死亡的主要原因，积极预防早产至关重要［4］。目前，临床常采用胎儿纤维连接蛋白（fFN）、超声测量宫颈长度（CL）预测早产发生风险，但对于双胎妊娠早产预测价值的研究不多［5］。本研究分析了fFN联合超声测量CL预测双胎妊娠早产的临床价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经玉林市妇幼保健院伦理委员会审核批准，选取2019年5 月—2021年5 月我院双胎妊娠孕妇。纳入标准：①双胎妊娠；②自然受孕或胚胎移植术后；③孕22～34周；④年龄21～35岁；⑤自主行为能力良好，无沟通交流障碍；⑥产妇及家属知晓本研究，已签署同意书。排除标准：①医源性早产及计划性终止妊娠；②患有遗传性疾病、传染性疾病；③存在严重脏器功能不全；④合并血液系统疾病；⑤伴有可能影响本研究指标检测的疾病，如肺部感染、类风湿关节炎等。共收集双胎妊娠孕妇200例，年龄21～35 岁，初产妇57 例、经产妇143 例，孕周22～34 周。随访至妊娠结束，根据是否发生早产分为早产组（孕周28～37周分娩）95例和足月组（孕周≥37周分娩）105例。早产组年龄（28.51 ± 2.73）岁，初产妇26例、经产妇69例，孕周（29.15 ± 1.42）周，产次（1.63 ± 0.68）次，BMI（23.15 ± 1.42）kg/m2，文化水平初中及小学19 例、高中及中专35 例、大专及以上41 例，妊娠期并发糖尿病19例、高血压23例、贫血5例、前置胎盘3例、羊水过多35例、羊水过少14例、有早产史15例。足月组年龄（27.86 ± 3.05）岁，初产妇31 例、经产妇74 例，孕周（28.92 ± 1.35）周，产次（1.49 ± 0.74）次，BMI（22.89 ± 1.38）kg/m2，文化水平初中及小学24 例、高中及中专42 例、大专及以上39 例，妊娠期并发糖尿病10例、高血压15例、贫血7例、前置胎盘6例、羊水过多21例、羊水过少18例、有早产史10 例。两组妊娠期糖尿病、羊水过多比例差异有统计学意义，其余资料差异无统计学意义。

1.2 阴道分泌物fFN 检测方法 两组均于妊娠22～32 周检测fFN。取膀胱截石位，用窥阴器打开阴道暴露宫颈；将1 个无菌棉拭子置于阴道后穹窿处采集阴道分泌物，浸入样本缓冲液瓶，搅拌10～15 s；取其中阴道分泌物缓冲液，采用胶体金法检测fFN，试剂盒购自无锡博慧斯生物医药科技有限公司。用试纸条的白色的一端（箭头标记）浸入样本缓冲液瓶中，约30 s后取出，于10 min内观察结果。诊断标准：C 线、T 线均出现红色反应带，即fFN 浓度≥50 ng/mL，判定为阳性；仅C 线出现红色反应带，即fFN浓度<50 ng/mL，判定为阴性。

1.3 CL 超声测量方法 两组均于妊娠22～32 周超声测量CL，指导孕妇将膀胱排空，取膀胱截石位；用无菌避孕套包裹阴道插头插入阴道，选取标准矢状面，将图像放大到全屏的75% 以上；测量宫颈内口至外口的直线距离，连续测量3次后取其最短值。诊断标准：CL≤25 mm，或宫颈内口漏斗形成伴有宫颈缩短，提示早产风险大。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计数资料以例数描述，组间比较行χ2检验。Logistic 回归分析阴道分泌物fFN 阳性、CL≤25 mm 与双胎妊娠发生早产的关联性，受试者工作特征（ROC）曲线分析二者单独与联合预测双胎妊娠发生早产的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组阴道分泌物fFN、CL比较 早产组阴道分泌物fFN 阳性85 例（89.47%）、CL≤25 mm 者72 例（75.79%），足月组阴道分泌物fFN 阳性14 例（13.33%）、CL≤25 mm 者72 例（10.48%），早产组阴道分泌物fFN 阳性、CL≤25 mm 者比例高于足月组（P均<0.05）。

2.2 阴道分泌物fFN、CL与双胎妊娠发生早产的关联性 以双胎妊娠孕妇是否发生早产为因变量（是=1，否=0），将两组有统计学意义指标作为自变量，纳入Logistic 回归分析模型。结果显示，将妊娠期糖尿病、羊水过多等因素控制后，fFN 阳性、CL≤25 mm 仍为双胎妊娠发生早产的独立危险因素（P均<0.05）。见表1。

表1 fFN阳性、CL值与双胎妊娠发生早产关联性的Logistic回归分析结果

2.3 fFN、CL 预测双胎妊娠发生早产的价值 ROC分析显示，阴道分泌物fFN 阳性、CL≤25 mm 预测早产的曲线下面积（AUC）分别为0.834、0.822，二者联合预测的AUC为0.881。见表2。

表2 fFN、CL预测双胎妊娠发生早产的价值

3 讨论

近年来，随着我国生育政策的逐渐开放及辅助生殖技术的提高，多胎妊娠率明显升高，其中最常见的是双胎妊娠。由于多胎妊娠可明显增大子宫体积，致使宫腔压力增高，易引发胎膜早破，导致早产率较高［6-7］。本研究选取的200例双胎妊娠孕妇，早产发生率为47.5%，略低于国内相关研究报道的52.0%［8］，但仍处于较高水平，其防治仍非常有必要。

目前，临床普遍通过超声测量CL值评估早产发生风险。正常女性的CL 为25～30 mm，发生妊娠后CL 随孕周增加逐渐升高，一般在20～25 周达最大长度，32 周后开始回缩。若CL 偏低，则说明孕妇可能存在宫颈机能不全的情况，提示其发生早产的风险较大［9］。不同学者对CL 预测早产风险增大的临界值存在一定争议，主要有CL≤25 mm 或宫颈内口漏斗形成伴有宫颈缩短［10］。

阴道分泌物中fFN 浓度检测是预测早产的另一种常用方法［11］。fFN 是子宫绒毛的膜细胞外基质成分，主要由滋养层的细胞生成，存在于蜕膜与绒毛膜之间。在妊娠20 周前，fFN 可通过蜕膜与胎膜间的间隙释放至阴道内；但在妊娠21 周后，蜕膜与绒毛膜发生融合，阻止了fFN 的释放。因此，正常孕妇妊娠22～35 周时阴道分泌物中fFN 浓度非常低甚至无法检测到［12］。然而，早产前蜕膜与绒毛膜界面细胞发生机械性破坏及蛋白分解外基质，可导致fFN释放至阴道分泌物中；或相关炎症反应促进蛋白水解酶水平增加，破坏了绒毛膜细胞外基质，也可能促使fFN释放至阴道分泌物内［13］。

本研究以是否发生早产为切入点，通过对比分析发现，发生早产双胎妊娠孕妇阴道分泌物中fFN阳性率、CL≤25 mm 比率均高于未发生早产孕妇。由此可见，双胎妊娠孕妇阴道分泌物fFN 浓度、CL变化与早产发生有关。由此推测，阴道分泌物fFN阳性、CL 缩短可能具有预测双胎妊娠早产的价值。本研究进一步还发现，妊娠期糖尿病、羊水过多均可能增加多胎妊娠早产发生率，而经多因素分析将妊娠期糖尿病等因素控制后，发现阴道分泌物fFN 阳性、CL≤25 mm 仍为双胎妊娠发生早产的独立危险因素，进一步证实阴道分泌物fFN 浓度增加、CL 缩短可增加双胎妊娠早产发生风险。本研究ROC 曲线分析结果显示，阴道分泌物fFN 阳性、CL≤25 mm预测多胎妊娠早产的AUC 均在0.8 以上，具有良好的预测效能。此外，相关研究指出，提高早产发生风险预测准确度，可更好地指导临床开展早产防治工作，有助于延长孕周，降低早产发生率，改善妊娠结局［14］。本研究结果显示，阴道分泌物fFN 联合超声CL 测量预测双胎妊娠孕妇发生早产的AUC 高达0.881，最佳预测敏感度、特异度分别为89.47%、86.68%，可为临床评估双胎妊娠早产发生风险提供更准确数据参考，从而指导临床制定防治方案。但本研究为单中心研究，存在样本量较少的不足，一定程度上限制了研究结果的泛化，仍需通过多中心、大样本研究进一步验证。