培美曲塞联合顺铂在肺腺癌患者中的临床治疗效果及对甲状腺转录因子-1和神经元特异性烯醇化酶水平的影响

吴 华

湖南省娄底市中心医院肿瘤内科，湖南娄底 417000

临床中常见的一种恶性肿瘤类型就是肺癌，在临床中的发病比率位居所有肿瘤疾病的首位[1]。而肺腺癌就是肺癌当中常见的一种类型，且占据了绝大部分的比率，患者确诊时大都已经发展至病情晚期，因此只能通过化疗来延长患者的生存期。而在化疗方案的选择方面，主要是选择含有铂类药物的双联化疗方案[2]。甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor 1，TTF-1）是一种转录终止因子，因为其是在甲状腺当中被首次发现而被命名的[3]。TTF-1 的起源及表达位置主要为神经内胚层及神经外胚层的细胞，常见的比如细支气管的上皮细胞、Ⅱ型肺泡细胞等，其属于临床中全新的一种肿瘤标志物，在肺癌临床中主要用来进行临床诊断及评估预后。神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是糖酵解过程中的一项关键酶[4]。NSE 主要在神经组织及内分泌系统当中存在，如果这些位置出现肿瘤，就会导致血清内的NSE 水平显著升高。本研究选取娄底市中心医院收治的78 例肺腺癌患者作为研究对象进行回顾性分析，探讨培美曲塞联合顺铂在肺腺癌患者中的临床治疗效果及对TTF-1 和NSE 水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年9月至2019年12月娄底市中心医院收治的78 例肺腺癌患者作为研究对象进行回顾性分析，依据患者治疗方法的不同，将其分为对照组（n=39）及研究组（n=39）。对照组中，男24 例，女15 例；年龄38～76 岁，平均（58.1±1.6）岁；TNM 分期：ⅢB 期7例，Ⅳ期32 例。研究组中，男23 例，女16 例；年龄38～76 岁，平均（58.3±1.4）岁；TNM 分期：ⅢB 期9 例，Ⅳ期30 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经湖南省娄底市中心医院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

纳入标准：①符合临床中对肺腺癌的诊断[5]；②全部经细胞学或病理学确诊为肺腺癌患者；③TNM 分期：ⅢB 期及Ⅳ期；④没有手术指征，且不愿接受放疗或无放疗指征；⑤治疗前美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为0～2 分；⑥治疗前各项检查如血液学、心电图及肝肾功能等均提示正常；⑦生存期预计>3 个月者；⑧年龄>20 岁。

排除标准：①中途中断治疗者；②合并其他肿瘤者；③妊娠期者；④哺乳期者；⑤既往接受胸部放疗或者化疗者。

1.2 方法

研究组患者应用培美曲塞（江苏豪森药业集团有限公司；国药准字H20093996；规格：500 mg，生产批号：180516）联合顺铂（齐鲁制药有限公司；国药准字H37021357；规格：20 mg，生产批号：180826）治疗。培美曲塞用量：500 mg/m2，给予患者静脉滴注，滴注时间>10 min，d1；顺铂：用量：25 mg/（m2·d），给予患者静脉滴注，d1～d3，在滴注完培美曲塞之后30 min 再用顺铂。

对照组患者应用多西他赛（北京双鹭药业股份有限公司；国药准字H20163415；规格：0.5 ml∶20 mg，生产批号：190634）联合顺铂（齐鲁制药有限公司；国药准字H37021357；规格：20 mg，生产批号：190428）治疗。多西他赛用量：75 mg/m2，d1；顺铂：用量：25 mg/（m2·d），给予患者静脉滴注，d1～d3，在给药完多西他赛之后的30 min 再用药。

两组在进行化疗之前全部都使用胃酸抑制类药物及止吐药来缓解胃肠道的相关不良反应；使用相关保肝药物来预防发生肝损害，并进行充分的水化以缓解顺铂所产生的肾毒性。用药后每周对患者的电解质、肾功能及血常规进行复查，观察药物的毒副反应；当患者发生Ⅲ度以上的骨髓抑制时，给予患者使用重组人粒细胞刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）进行皮下注射。

两组均连续21 d 为1 个疗程，至少接受2 个疗程的治疗。

1.3 观察指标及评价标准

观察比较两组患者的疗效；比较两组患者的血液学不良反应、胃肠道不良反应、肝肾功能不良反应、过敏反应及脱发发生率；比较两组患者的肿瘤标志物[血清甲状腺转录因子-1（serum thyroid transcription factor-1，TTF-1）及血清神经元特异性烯醇化酶（serum neuron-specific enolase，NSE）]水平。

疗效评估依据及标准：按照实体瘤疗效标准（版本：RECIST 1.1）[6]进行评价。疗效标准包括：完全缓解（complete response，CR）——患者所有的可见病变经治疗后完全性的消失，且持续超过4 周；部分缓解（partial response，PR）——患者所有的可见病变经治疗后最大肿瘤病灶直径及最为垂直直径之间的乘积较治疗前超过50%，且持续超过4 周；疾病稳定（stable disease，SD）——患者所有的可见病变经治疗后最大肿瘤病灶直径及最为垂直直径之间的乘积较治疗前缩小超过25%，但不足50%；疾病进展（progressive disease，PD）——患者所有的可见病变经治疗后最大肿瘤病灶直径及最为垂直直径之间的乘积较治疗前增大超过25%，或者在患者体内出现新的病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100.0%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100.0%。

不良反应评价标准：依据不良反应评价标准（版本：CTCAE 4.0）[7]进行评价。主要包括：血液学不良反应、胃肠道不良反应、肝肾功能不良反应、过敏反应及脱发。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效的比较

研究组患者的ORR 及DCR 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者各项不良反应发生率的比较

研究组患者的各项不良反应发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者各项不良反应发生率的比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗前后血清TTF-1 及血清NSE 水平的比较

治疗前，两组患者的血清TTF-1 及血清NSE 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的血清TTF-1 及血清NSE 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者治疗后的血清TTF-1 及血清NSE 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血清TTF-1 及血清NSE 水平的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清TTF-1 及血清NSE 水平的比较（±s）

组别例数血清TTF-1（ng/ml）治疗前治疗后t 值P 值血清NSE（μg/L）治疗前治疗后t 值P 值对照组研究组t 值P 值46 46 13.2±3.8 13.3±3.5 0.896＞0.05 8.9±0.8 4.2±1.2 18.942＜0.05 16.251 18.594＜0.05＜0.05 32.8±3.0 32.5±2.9 1.003＞0.05 16.9±2.7 12.4±1.9 17.403＜0.05 17.364 18.025＜0.05＜0.05

3 讨论

给予晚期肺腺癌患者使用包括铂类在内的两药联合方案，已经被多项相关研究所确认，相比单药化疗，包括铂类在内的两药联合的生存率及疗效显著更高[8-9]。本研究结果显示，研究组患者的ORR 及DCR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。顺铂的作用机制主要是结构内的中心铂，其能够发挥抗肿瘤的活性，跟DNA 之间产生相互交联，或者形成蛋白质跟DNA 的互相交联，进而对DNA 的转录及复制产生抑制作用，抑制肿瘤细胞继续增殖[10]。培美曲塞是肺癌临床中一种常用化疗药物，其能够在多个靶点发挥抗肿瘤抗代谢的作用，同时还可以通过叶酸代谢这一途径对相关酶的活性产生抑制作用，如胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶等，进而对肿瘤细胞代谢核苷酸产生阻碍，发挥有效的抗肿瘤效果[11-12]。

本研究结果显示，研究组患者的各项不良反应发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。分析其原因为培美曲塞的半衰期相对比较短，在用药后的24 h 之内，绝大部分的药物都可以以原药的方式来随着尿液排出至体外，清除率较高，且残留的药物浓度较低，从而降低患者发生不良反应的比率[13-14]。

TTF-1 属于肺和甲状腺特异基因的一种高效转录启因子；TTF-1 还可以对细胞凋亡产生抑制作用[15]。相关动物研究指出，在缺失表达TTF-1 的鼠模型当中，甲状腺原基在发挥其功能后不久就出现凋亡，结果提示TTF-1 具有一定的抗凋亡效果[16-17]。已有的相关研究证实，在相关神经系统肿瘤、恶性腹水及恶性胸水患者当中血清NSE 水平都显著升高，已经将其应用为一种对肺小细胞肺癌进行评估的重要标志物[18]。本研究结果显示，两组患者治疗后的血清TTF-1及血清NSE 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者治疗后的血清TTF-1 及血清NSE水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示研究组患者的疗效更好。

综上所述，肺腺癌患者联合使用培美曲塞与顺铂，可提高疗效，且不良反应更少，还可降低血清TTF-1 及血清NSE 水平。