盐酸吡格列酮对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响研究

虞建新 周理兰 许仁炜

九江学院附属医院内分泌科，江西九江 332000

糖尿病的发病人数逐年递增，发病年龄也逐渐趋于年轻化，越来越多的人关注糖尿病。糖尿病属于慢性终身代谢性疾病[1]，对患者的健康损害是长期的，因此，除了糖尿病的诸多并发症，血管内皮损害也成为困扰糖尿病患者的另一大并发症。在治疗糖尿病的同时，不仅要关注糖尿病的严重并发症，更要关注长期糖尿病患者的严重心血管问题，因为这不是个案，早已成为社会热切关注的焦点话题。早前有研究表明[2]，糖尿病与心血管之间存在相关关系，糖尿病患者患心血管疾病的几率是非糖尿病患者的2～3 倍，其中，2型糖尿病患者罹患心血管疾病的概率更高[3]。因此，积极治疗糖尿病引发的心血管疾病问题，成为人们研究的热点。本研究内容主要为盐酸吡格列酮作用于2 型糖尿病，探讨其治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至12月九江学院附属医院内分泌科确诊的80 例2 型糖尿病患者，按照随机数字表法分为吡格列酮组和安慰剂组，每组各40 例。吡格列酮组中，男23 例，女17 例；年龄40～78 岁，平均（55.98±9.38）岁；病程2.5～4.5年，平均（3.49±0.32）年。安慰剂组中，男22 例，女18 例；年龄41～79 岁，平均（56.77±9.09）岁；病程2.2～4.5年，平均（3.34±0.64）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属知情并签署同意书。

糖尿病诊断标准：依据世界卫生组织1999年公布的糖尿病诊断标准[4]，符合其中之一即诊断为糖尿病（需测量两次予以证实，诊断才能成立）。①糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量试验2 h 血糖≥11.1 mmol/L。

纳入标准：①患者符合上述诊断标准；②入组前未使用降脂、降压、降糖及血管活性药物及利尿剂；③未合并血管病变。排除标准：①合并有其他系统严重的并发症；②合并心绞痛、心功能不全、冠脉供血不足、高血压[血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]；③合并肝肾功能不全；④妊娠期以及哺乳期患者；⑤合并肿瘤；⑥伴随感染。

1.2 方法

1.2.1 安慰剂组 积极调整患者心态，加强患者健康教育，适度运动，合理调整患者饮食，减少不良嗜好及生活习惯，规范作息，提高患者配合度，同时，对患者使用安慰剂，餐前服用，口服，500～1500 mg/d，持续治疗4 个月。

1.2.2 吡格列酮组 在安慰剂组的基础上，使用盐酸吡格列酮[重庆科瑞制药（集团）有限公司，生产批号：20171109]治疗，30 mg/d，持续治疗4 个月。

两组均视患者病情及时调整用量，持续给药，两组基础治疗方案均相同。①心理护理：患者心理负担较大，病情不稳定，极易导致患者恐慌的等负面心理[5]，对此，护理人员需要耐心与患者进行深入沟通，对患者的疑问进行全面分析及解答，尽量消除患者心理负担，帮助患者建立信心。②合理用药：通过卫生宣教等活动，加强患者对糖尿病的全面了解，提高健康意识，提高患者的依从性，合理用药，遵医嘱用药。及时与医生沟通病情，遵照医嘱及时调整用药剂量，可以通过视频、手册、亲身示范等方法，提高患者合理用药的积极性。③健康饮食：为患者制定个性化菜谱，请患者家属从旁协助，加强饮食健康教育，反复叮嘱患者及家属饮食禁忌要点，讲清其中利害。在言语上重点表扬依从性较高的患者，提高患者健康饮食的积极性。④适度运动：加强患者对运动的正确认识，做到合理运动，适度运动，减少高强度运动，多做太极拳等有氧运动，指导患者规定运动时间及运动质量，同时设置奖惩措施，鼓励患者适度运动。⑤情绪稳定调节：加强对患者的情绪波动观察，及时制止不良情绪的产生，起到情绪调节的作用。指导患者调整不良情绪的方法，如深呼吸等。护士应根据具体情况，合理有效的帮助患者恢复积极心态，营造良好的护理氛围。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组的血糖控制效果、血管内皮功能、非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）和二甲基精氨酸-二甲胺水解酶（dimethylarginie dimethylaminohydrolase，DDAH）水平、心理状态评分、体重指数（body mass index，BMI）、不良反应发生情况。

①血糖控制效果：比较两组患者治疗前后空腹血糖、餐后2 h 血糖及糖化血红蛋白水平。②血管内皮功能：包括内皮素1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血流介导的血管扩张功能（flow-me diated dilation，FMD）水平。③心理状态：选用W.K.Zung等编制的焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）[6]和抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）[7]于治疗前和治疗后4 个月评估患者心理状态。每个量表均包含20 个条目，采用4 级评分，总评分＞50 分提示存在焦虑、抑郁情绪，得分越高，提示患者焦虑、抑郁情绪越严重。④BMI：记录患者治疗前后体重情况，BMI=体重/身高2（kg/m2）。BMI≤18.5 kg/m2，判定为体重过轻；BMI>18.5～23.9 kg/m2，判定为体重正常；BMI>23.9～27.0 kg/m2，判定为体重过重；BMI>27.0～32.0 kg/m2，判定为肥胖；BMI>32.0 kg/m2，判定为非常肥胖。⑤不良反应发生情况：包括皮疹、恶心、呕吐、腹泻、高血压等症状。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖控制效果的比较

治疗前，组间空腹血糖含量、餐后2 h 血糖含量、糖化血红蛋白含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后吡格列酮组空腹血糖含量、餐后2 h 血糖含量、糖化血红蛋白含量均低于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的空腹血糖含量、餐后2 h 血糖含量、糖化血红蛋白含量水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后血糖控制效果的比较（mmol/L，±s）

表1 两组患者治疗前后血糖控制效果的比较（mmol/L，±s）

组别空腹血糖餐后2 h 血糖糖化血红蛋白安慰剂组（n=40）治疗前治疗后t 值P 值吡格列酮组（n=40）治疗前治疗后t 值P 值9.26±1.31 8.94±1.85 5.309 0.041 16.63±1.94 15.99±1.63 10.125＜0.001 10.23±1.91 9.98±1.54 9.003＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值9.65±1.29 5.29±1.59 6.928 0.039 0.986 0.424 9.220＜0.001 16.21±0.55 8.26±1.97 5.003 0.044 1.228 0.882 8.283＜0.001 10.25±1.94 8.31±1.44 13.209＜0.001 0.502 0.301 7.229 0.034

2.2 两组患者治疗前后血管内皮功能情况的比较

治疗前，两组ET-1、NO、FMD 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组ET-1 低于本组治疗前，且吡格列酮组低于安慰剂组；NO、FMD 高于本组治疗前，且吡格列酮组高于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后血管内皮功能情况的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血管内皮功能情况的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别例数ET-1（pg/L）治疗前治疗后NO（μmol/L）治疗前治疗后FMD（%）治疗前治疗后安慰剂组吡格列酮组t 值P 值40 40 104.07±14.29 106.04±13.29 1.409 0.093 80.65±7.33a 76.94±7.69a 12.364＜0.001 52.34±9.38 51.28±8.20 0.992 0.118 60.71±5.54a 69.82±6.63a 11.406＜0.001 4.69±0.29 4.99±0.33 0.598 0.207 6.25±0.59a 7.72±0.56a 6.357 0.046

2.3 两组患者治疗前后ADMA 和DDAH 水平的比较

治疗前，两组ADMA、DDAH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组ADMA 低于本组治疗前，且吡格列酮组低于安慰剂组；DDAH 高于本组治疗前，且吡格列酮组高于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后ADMA 和DDAH 水平的比较（μmol/L，±s）

表3 两组患者治疗前后ADMA 和DDAH 水平的比较（μmol/L，±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别例数ADMA治疗前治疗后DDAH治疗前治疗后安慰剂组吡格列酮组t 值P 值40 40 1.84±0.09 1.89±0.08 0.339 0.073 0.66±0.12a 0.41±0.13a 12.053＜0.001 0.13±0.03 0.14±0.02 0.248 0.206 0.21±0.19a 0.63±0.04a 10.152＜0.001

2.4 两组患者治疗前后SDS、SAS 评分的比较

治疗前，两组SDS、SAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组SDS、SAS 评分低于本组治疗前，且吡格列酮组低于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后SDS、SAS 评分的比较（分，±s）

表4 两组患者治疗前后SDS、SAS 评分的比较（分，±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别例数SDS 评分治疗前治疗后SAS 评分治疗前治疗后安慰剂组吡格列酮组t 值P 值40 40 51.61±5.77 51.25±6.47 0.416 0.092 49.35±2.96a 41.22±3.44a 8.681 0.005 62.77±6.59 62.49±6.36 0.244 0.168 56.58±3.97a 46.52±4.41a 6.367 0.018

2.5 两组患者治疗前后BMI 的比较

治疗前，两组BMI 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组BMI 低于治疗前，且吡格列酮组BMI 低于安慰剂组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗前后BMI 的比较（kg/m2，±s）

表5 两组患者治疗前后BMI 的比较（kg/m2，±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别例数治疗前治疗后安慰剂组吡格列酮组t 值P 值40 40 25.65±0.54 25.73±1.22 0.803 0.064 24.65±0.47a 21.58±1.63a 5.663 0.024

2.6 两组患者不良反应发生情况的比较

治疗期间，安慰剂组不良反应发生率为0，吡格列酮组不良反应发生恶心1 例，发生率为2.50%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.884，P＞0.05）。

3 讨论

2 型糖尿病主要病理机制为胰岛素抵抗、胰岛素自身分泌不足，任何年龄皆可发病，多见于40 岁以上人群[8-9]。发病因素受到遗传因素、环境因素、胰岛素抵抗及自身胰岛细胞缺陷等因素的影响，其中，遗传因素占很大比例[10]。因此，有很多患者会担心遗传给下一代。诱发因素也有很多，比如肥胖、感染、应激、不良的生活习惯和饮食习惯等因素[11]。多饮、多尿、多食、体重减轻是2 型糖尿病的典型症状，体内葡萄糖不能被细胞利用，而是随尿液排出，机体只能调动利用体内蛋白质和脂肪，致使体重减轻[12]。糖尿病并发症多种多样，包括感染性疾病，血管病变、神经系统疾病、糖尿病足等慢性并发症，病情严重者可致酮症酸中毒等严重代谢紊乱性疾病[13]。多发的严重并发症，也是造成糖尿病患者严重心血管压力的主要原因。

本研究结果显示，治疗后，吡格列酮组ET-1、AD MA 水平低于安慰剂组，NO、FMD、DDAH 水平高于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）；吡格列酮组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平，SDS 及SAS评分、BMI 低于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示盐酸吡格列酮能够有效降低糖尿病患者血管内皮损害，分析其原因可能为：吡格列酮是治疗2 型糖尿病的基础药物，有效抑制肝糖原异生作用[14]，降低肝糖输出，促进组织细胞、肌肉对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的摄取利用率。并且，可以降低肠壁上皮细胞对葡萄糖的吸收，无促脂肪合成的能力，人体吸收较好，药物的生物利用率较高，对人体较安全，副作用小。虽然有报道显示，有腹泻、腹胀、恶心等副作用，但作用较轻微，不良反应时间短[15]，应用1 个月左右不良反应症状即可消失。DDAH 可将ADMA 水解，是一种胞质蛋白酶，可调节血浆ADMA 水平，而血浆ADMA 水平升高现在促进冠状动脉粥样硬化的发生发展。吡格列酮能够显著降低DDAH 及ADMA 水平，效果明显，患者接受度较高，广泛用于临床，能够有效增加外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，改善胰岛β 细胞功能，有效改善血管内皮功能。

综上所述，盐酸吡格列酮对2型糖尿病疗效较好，并且不良反应较少。值得在临床上进行推广和使用。