胰腺术后胰源性糖尿病研究进展

蔡正华，杨翼飞，包善华，凡银银，仇毓东，李刚

1.南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰中心，江苏 南京210008； 2.南京大学医学院，江苏 南京210008

手术是目前治疗胰腺及壶腹部良恶性疾病的主要手段。而近年来随着手术技术及医疗设备的进步，胰腺手术的安全性得到明显地提高，围术期并发症如胰瘘、术后出血及胃排空障碍等发生率也有所下降。而在随访中发现，胰腺的内外分泌功能不全是影响病人生活质量、辅助治疗效果的因素之一[1]。由于目前对胰腺术后功能障碍关注较少，本文就胰腺术后胰源性糖尿病(pancreatogenic diabetes mellitus，PDM)定义、不同术式的发病率、发病机制、诊断与治疗做一综述。

一、胰源性糖尿病定义

PDM是继发于胰腺外分泌功能不全的糖尿病[2]。由于其在发病机制、临床表现以及治疗方案上与1型、2型糖尿病有所不同，2012年美国糖尿病协会及WHO将其定义为胰源性糖尿病、3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus， T3cDM)。常见的病因包括急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺切除术后及遗传性疾病如血色病、囊性纤维化等[3]。

二、不同手术方式的T3cDM发病率

1.急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)术后 AP是多种原因导致的胰腺急性炎症，通常根据病理类型可分为水肿性胰腺炎和坏死出血性胰腺炎，其中以重症出血坏死性胰腺炎最为凶险。重症胰腺炎急性期可伴发腹膜炎、腹腔积液、组织感染坏死甚至器官功能障碍。而在疾病恢复的后期，由于胰腺组织不同程度的破坏，病人可出现不同程度的胰腺内外分泌功能不全[4]。有研究指出，近30%的AP病人在后期可出现葡萄糖耐量异常甚至糖尿病，而伴有胰腺坏死者此发生率可达40%[5]。目前外科手术在AP中最常用的术式是坏死组织去除术，Chandrasekaran等[6]对AP手术组和非手术组随访1年，两组新发糖尿病的发生率分别为61.9%和28.5%(P=0.053)，见表1。而Sabater等[7]的研究中，手术组术后糖尿病发生率甚至高达75.0%。因此对AP病人，尤其是重症病人后期需密切注意血糖管理。

2.慢性胰腺炎(chronic pancreatitis， CP)术后 CP是多种因素导致的胰腺实质破坏及功能丧失，胰腺组织的纤维化可逐渐表现为胰腺内外分泌功能不全。据研究统计，60%左右的CP病人存在葡萄糖耐量异常，约10%的病人可有高血糖或者糖尿病的临床表现。而在T3cDM的发病人群中，CP则是主要的病因[8]。目前对于CP的治疗分为保守治疗和手术治疗，手术方式包括引流术、切除术及联合术(切除+引流)。Zhao等[9]对CP病人观察结果显示，胰十二指肠切除组术后糖尿病发生率明显高于部分胰腺切除组(如Beger术、Frey术)，差异有统计学意义(25.3%比10.6%，P<0.05)，见表1，而术后生活质量评分、疼痛改善等两组结果相当。而在对CP病人行胰体尾切除时，Hutchins等[10]的结果显示术后新发糖尿病的发生率为23.0%，影响其发生的主要因素为胰腺切除体积及是否保留脾脏。

3.胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy， PD)后 PD是治疗胰头钩突及壶腹部良、恶性肿瘤的标准术式，涉及器官多，消化道重建范围大。目前随着手术技术及器械的进步，加速康复及微创理念的不断普及，围术期的并发症发生率有所下降。Lim等[11]在其研究中指出，行胰腺切除术病人术后1个月内糖尿病发生率为25%，而在远期的随访中，笔者单位曾对2016-2017年168例PD病人随访6个月，发现术后新发糖尿病的发生率为35.6%[12]，见表1。对于PD病人保留幽门是否与术后血糖控制有关，Steiner等[13]结果显示，传统PD由于联合幽门切除增加了胃排空速度，肠道分泌的胰岛血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)增加，因此术后血糖、糖化血红蛋白等低于保留幽门者(P<0.05)，主要与GLP-1可促进胰岛素分泌、促进β细胞的增殖而发挥调节血糖的作用有关。

4.胰体尾切除术(distal pancreatectomy，DP)后 由于胰岛组织大多分布于胰体尾，DP术后病人新发糖尿病的发生率较PD病人稍高。Wu等[14]对不同胰腺切除术病人术后糖尿病发生率行Meta分析结果显示：DP术后发生率为3%～40%，与PD病人发生率(9%～24%)间差异有统计学意义(P<0.001)。而保留脾脏是否能降低术后糖尿病的发生率，不同研究其结果也不尽相同。笔者单位曾对40例DP病人临床资料进行回顾并随访术后半年以上，结果显示保留脾脏组与切除脾脏组糖尿病发生率差异无统计学意义(30.4%比23.5%，P>0.05)[15]，见表1。而Tang等[16]发现行DP病人，保留脾脏者术后新发糖尿病的发生率较低(12.1%比2.5%，P=0.019)，可能与保留脾脏者通常肿瘤较小、胰腺实质切除较少有关。也有学者认为脾脏具有胰岛干细胞潜能，有调节血糖的作用，但具体机制需进一步研究。

表1 关于胰源性糖尿病既往文献检索结果

5.全胰切除术(total pancreatectomy， TP)后 TP是治疗胰腺多发良性肿瘤、CP及胰腺癌的一种术式，由于完全丧失胰岛组织，病人术后可发生难以控制的高血糖及频繁的低血糖。有研究显示：79%TP病人曾发作低血糖，40%病人甚至因低血糖昏迷[17]。Billings等[18]对99例TP病人资料分析显示：围术期有3%的病人因低血糖死亡，对这部分病人进行随访并与配对正常人群比较发现，TP病人生活质量评分明显下降(P<0.05)，主要是因低血糖症状反复住院治疗。由于行TP病人血糖不稳定，严重影响病人术后生活质量，所以在手术适应证的选择及术后血糖管理方面应谨慎且有规划。

三、T3cDM临床表现及诊断

T3cDM在临床表现上多为空腹及餐后血糖的升高，因此病人在就诊时易误诊为2型糖尿病。但此类病人多有胰腺原发疾病或者行胰腺手术，胰岛组织破坏或者数目减少，胰岛α、β及PP细胞数目减少使得血糖调节受损，病人多有血糖明显波动，甚至发生低血糖昏迷、死亡。所以，T3cDM也称为“脆性糖尿病”。另外，胰腺外分泌功能不全也是T3cDM区别于2型糖尿病的鉴别点，病人可有腹胀、腹泻、消化不良、营养元素缺乏等临床表现[19]。

目前，推荐的T3cDM诊断标准包括：(1)空腹≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、糖化血红蛋白≥6.5%；(2)存在胰腺病理学改变及胰腺外分泌功能不全的症状；(3)无1型糖尿病相关自身免疫指标。辅助诊断指标包括：内分泌激素变化(如胰岛素分泌减少、内源性肠促胰素分泌减少)及脂溶性维生素浓度降低等[2-3，20]。

四、T3cDM发病机制及危险因素

目前越来越多的研究对T3cDM的发病机制进行阐述，其主要原因可能为胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗作用的结果[21-22]。胰腺组织因炎症破坏或切除后胰岛组织数目减少，β细胞数目减少导致胰岛素分泌减少，α细胞数目减少导致胰岛血糖素的分泌减少，对低血糖的调节减弱，而胰岛PP细胞分泌的胰多肽减少会导致肝脏对胰岛素敏感性降低，肝糖原输出增加。此外炎症介质如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、干扰素γ等可以通过调控多种机制促进胰岛β凋亡进而使胰岛素分泌减少，从而使病人临床表现为“脆性糖尿病”[23]。

有关胰腺术后T3cDM发生的危险因素，不同学者也提出了自己的观点。Tu等[5]对AP病人进行随访发现，伴有胰腺组织坏死者，尤其是坏死体积>50%者术后发生糖尿病的风险成倍增加。根据坏死发生部位进行比较，坏死若发生于胰尾，罹患糖尿病的概率可能增加[5]。而对于因胰腺良恶性疾病行PD或DP者，术后发生T3cDM的危险因素包括男性病人、吸烟病人、BMI>28 kg/m2、术前糖耐量降低或伴有糖尿病家族史等[1，12，24]。

五、T3cDM的预防与治疗

目前，对于T3cDM的研究较少，暂没有关于T3cDM统一的诊疗指南。而随着胰腺疾病发病率的增长，T3cDM在糖尿病人群中比例逐渐上升，因此，应对这一特殊类型的糖尿病引起重视并给予系统、规范地治疗。根据疾病的发病机制，T3cDM的治疗应以降低血糖为主，改善胰腺外分泌功能治疗及营养支持应贯穿治疗全程[8]。

1.控制血糖 在药物治疗方面，二甲双胍应作为首选。一方面，二甲双胍作为胰岛素增敏剂，可以减少肝糖原分解输出，并且增加外周胰岛素敏感性从而降低血糖。另外，二甲双胍可通过多种途径抑制胰腺癌癌细胞的增殖，从而延缓疾病发展。有研究显示，使用二甲双胍可以降低胰腺癌的患病风险并且延长肿瘤病人的生存期[25-26]。而其他类型的口服降糖药物包括磺酰脲类(sulfonylureas，SUs)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制药等应在二甲双胍降糖效果不显著时替代使用，但应注意药物可导致的不良反应，如SUs可导致低血糖、TZDs可导致骨质疏松等。在选择药物时，要明确T3cDM在发病机制及临床特征上与2型糖尿病的区别，正确合理使用口服降糖药。胰岛素治疗通常应用于血糖难以控制者(如空腹血糖>10 mmol/L、糖化血红蛋白>8.5%)，在使用的同时要注意：由于外周组织对胰岛素敏感性增加，低血糖发生的风险也相对增加，因此需指导病人及家属及时辨别低血糖症状并积极处理。另外，若胰岛素每次用量较大，可以辅以口服降糖药物如二甲双胍等从而减少胰岛素使用剂量。

2.改善胰腺外分泌功能 T3cDM病人多伴有胰腺实质的破坏或减少，因此胰酶的分泌也有不同程度的下降，病人可表现为腹胀、腹泻、消化不良、脂肪肝等。若病人术后有上述症状，应意识到有发生胰腺外分泌功能不全的可能，并及时给予胰酶替代治疗。一方面，胰酶的补充可以促进营养物质的吸收，从而改善病人营养缺乏的状态；另一方面，给予胰酶替代的同时可以减少抑胃肽的分泌，从而增加对胰岛素的反应，达到降糖效果。

3.营养支持治疗 T3cDM病人由于多伴有胰腺外分泌功能不全，胰酶分泌减少导致蛋白质、脂类、维生素等吸收障碍。而胰腺手术病人多有胰腺切除、消化道重建，饮食上应尽量做到少食多餐，并辅以胰酶制剂，避免消化不良。生活方面，与2型糖尿病管理相似，减少碳水化合物摄入，适当的体力锻炼减轻体重，戒烟戒酒等。但是需要注意的是T3cDM病人易发生低血糖，因此需指导病人辨别低血糖症状并及时处理。另外，对于术后体重减轻比较明显、饮食达不到目标需要量者应定期至营养门诊复查，监测营养指标并接受营养治疗及饮食指导。

4.胰岛移植 胰岛移植是目前新兴的一种治疗糖尿病手段，根据来源不同分为自体胰岛移植和异体胰岛移植[27]。而对于治疗CP及全胰切除术后并发的较难调整的T3cDM，此方法或许可成为一种选择。Bellin等[28]对其中心215例因CP行全胰切除术并行胰岛移植病人进行随访10年，结果显示：移植术后1年约有77.3%的病人糖尿病得到改善，27%的病人则完全不依赖胰岛素治疗，且糖尿病并发症如糖尿病肾病等也有不同程度改善。至术后10年，糖尿病的部分缓解率及完全缓解率仍约为47.1%及10%[28]。但仍要注意的是，与肝肾移植等相同，胰岛移植术后有发生感染、出血、过敏等可能。除此以外，供体来源少、制备流程复杂、胰岛细胞进入体内存活率低等问题也是影响其大规模开展的原因[29]。但随着胰岛移植的流程进一步规范化，糖尿病病人能受益于这一技术。

六、小结

由于胰腺疾病发病率的上升，T3cDM在糖尿病人群中的占比也逐渐增加。由于其发病机制、临床表现等均不同于1、2型糖尿病，因此在诊疗过程中要结合病史，避免漏诊、误诊。而在治疗上，可采取不同的方式如生活方式调节、口服降糖药及胰岛素等治疗，但要注意低血糖发生的可能。此外胰腺外分泌功能的改善及营养支持治疗也贯穿在整个治疗过程。而随着胰岛移植的逐渐开展，越来越多的糖尿病病人有望病情缓解甚至治愈。