重症急性胰腺炎的营养治疗:肠衰竭与肠苏醒

2021-10-28王鹏飞李幼生

腹部外科 2021年5期

王鹏飞，李幼生

上海交通大学医学院附属第九人民医院普通外科，上海 200011

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)多数为轻度、自限性的病程，而20%的病人可能发展为重症，伴随早期器官衰竭(38%)、需要干预(38%)以及预后不佳(15%)[1]。重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)常伴随营养状况的紊乱、肠内营养的不耐受甚至肠衰竭，而肠衰竭和肠源性感染常被认为是SAP死亡的起始环节，因此肠衰竭的防治、合理的营养治疗是SAP治疗的重要组成部分[2]。

一、SAP中肠衰竭的病理生理

SAP有着典型重症病人的病程，无论在以全身炎性反应综合征为特征的疾病早期，还是在以胰周或胰腺坏死感染为特征的疾病后期，胃肠功能障碍普遍受到关注，而且成为不可忽视的问题。胃肠功能障碍有两个概念，其中大家熟知的急性胃肠损害的定义及分级(Ⅰ～Ⅳ级)由欧洲重症医学会腹部问题工作组在2012年提出[3]，而肠衰竭的定义是在更早的1981年首次提出，2015年欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)对其定义、分类和治疗做了相应的更新[4]。肠衰竭被定义为“肠道功能降低至吸收宏量营养素和(或)水和电解质所需的最低限度以下，需要静脉补充以维持健康和(或)生长”。肠衰竭较急性胃肠损害侧重于对肠道功能的描述，可分为：Ⅰ型，急性、短期，自限性；Ⅱ型，长期的急性病症，经常出现在不稳定的病人，需要数周或数月的治疗；Ⅲ型，发生在相对稳定的慢性或慢重症病人。可见，对于SAP，Ⅰ型、Ⅱ型肠衰竭较为多见。

基于任何器官的衰竭都是一个动态发展过程，肠衰竭的大部分病因可归结于原发性或者继发性肠道低灌注，可源自血管闭塞或非闭塞(如低血压，腹腔高压)[4]。肠道由于其独特的微血管解剖结构，SAP全身炎症情况下特别容易出现微循环障碍，包含的机制有：缺血再灌注、白细胞浸润、毛细血管灌注下降以及血管内凝血[5]。腹腔间隔室综合征(abdominal compartment syndrome，ACS)是肠衰竭的特殊形式，会直接导致内脏低灌注。尽管肠衰竭病因大部分为非血管闭塞性，SAP内脏静脉血栓形成(splanchnic vein thrombosis，SVT)也不容忽视，可累及门静脉、脾静脉和肠系膜上静脉(superior mesenteric vein，SMV)，或合并或单独发生[6]。SVT可能导致严重的临床后果，如门静脉闭塞导致肝衰竭及肠淤血，SMV闭塞导致小肠缺血。AP病人内脏血栓形成的病因是直接的炎症过程，而不单纯是因为易栓塞或高凝状态。

二、肠衰竭在SAP病程中的重要作用

SAP病程中常伴随严重的系统免疫紊乱。在这些病人中，由于炎症诱导的高代谢，静息能量消耗增加，蛋白质分解代谢和能量需求增加，同时会诱发胰岛素抵抗。80%的SAP病人发生蛋白丢失和负氮平衡，氮损失20～40 g/d[7]。因此，大部分SAP病人都存在营养风险，营养治疗是AP管理(包括灌注、镇痛、营养、临床和放射学评估、内镜、抗生素、手术)的重要组成部分之一。对于肠衰竭的预防及早期处理，首要的是抗休克，稳定内环境，减少血管活性药物的使用，改善腹腔高压，保障内脏血流灌注。其他处理则包括应用各种方法来治疗与肠衰竭、肠内喂养不耐受相关的症状[8]。

我们熟知的SAP病程的两个阶段一般以2周左右作为分界，主要是基于病理生理和临床特点来区分的。随着现代重症医学的进步，SAP第二个死亡高峰显得更为突出，通常由感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)引起。近年来，IPN的治疗已发展为采用经皮外引流、内镜内引流及开放手术等多种方式“升阶梯”的治疗模式[9]。然而，SAP病情的复杂多变，对部分进展迅速、微创治疗无法奏效的病人应跨越标准的“升阶梯”的治疗程序，直接进行外科干预。大量证据表明胰腺炎后期的感染与肠源性感染密切相关[10]。肠源性感染的病理生理学基础，是肠衰竭情况下肠屏障功能障碍导致的门静脉系统、肝脏的细菌移位。大量的临床研究证实了SAP病人细菌移位的存在，并参与了脓毒症的发展[10]。肠屏障功能不仅包括研究较多的肠黏膜屏障，肠血管屏障也应该得到关注[11]。紊乱的菌群要移位进入体循环，首先要突破肠黏液、肠上皮屏障转移至肠黏膜基底层，但要进入体循环，肠血管屏障是至关重要的一道防线。

肠源性感染在SAP病程中起重要作用是引入益生菌或者粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)预防SAP病人坏死感染的基础，但在SAP中使用益生菌治疗，目前仍存在争议。一项关于益生菌的随机对照试验(RCT)研究也得出了益生菌增加病人死亡率的结论[12]。这与补充益生菌可能增加病人胃肠道氧需求和引起胃肠道缺血有关。研究表明，SAP病人肠道微生物改变类似于其他ICU病人，其特征是机会变形菌的过度生长，厚壁菌门和拟杆菌门减少，而部分细菌的重要产物短链脂肪酸，如丙酸盐、丁酸盐明显下降[13-14]。最近的一项动物研究评估了西方饮食对AP微生物组、细菌播散和死亡率的影响，比较了FMT、抗生素肠道去污和丁酸盐对IPN模型的治疗作用[15]。喂食西方饮食的小鼠，死亡率、全身炎症和细菌播散增加，其肠道微生物群特征是多样性地丧失、大肠杆菌过度繁殖和丁酸盐消耗导致的代谢谱改变。这些证据间接表明了饮食与肠道菌群的相互作用可以对SAP发病产生很大的影响。在预防方面，肠道去污降低了死亡率，但增加了革兰阳性菌的播散，而FMT的使用增加了死亡率和细菌播散。然而，口服和全身补充丁酸盐均可降低死亡率和细菌播散，并逆转了微生物群的改变。因此，在SAP中应用FMT的治疗同样存在争议，但补充短链脂肪酸可能具有预防IPN的治疗潜力。

越来越多的临床证据表明，肠内营养应该作为SAP病人首选的营养治疗方案。肠内营养不仅为了预防和治疗营养不良，而且还能够保护肠屏障功能，调节炎症反应，降低全身感染和局部脓毒症并发症的风险。这里要强调的是肠衰竭的防治，不能仅仅用所谓的早期肠内营养(early enteral nutrition，EEN)策略来代替原发病的治疗。肠衰竭的防治首先还在于原发病的处理，即胰腺炎及胰腺炎并发症的处理。在中后期如果不能消除引起肠衰竭的因素，肠屏障功能损害，发生全身脓毒症、肠道低灌注的概率会大幅上升。

三、肠衰竭与肠苏醒

近10年来“胰腺休息理论”已经逐渐退出历史舞台[16]，而口服喂养在轻、中度AP病人中被证实安全且耐受性良好，仅16.3%的轻度AP病人出现口服喂养不耐受。2020年ESPEN、2018年美国胃肠病协会(AGA)和2005年英国胃肠病学会工作组(BSG)指南建议不能口服喂养的SAP病人应给予EEN[8，17-19]，不能耐受肠内营养的病人应延迟给予肠外营养(parenteral nutrition， PN)。而鼻饲优先选择鼻胃(nasogastric，NG)途径，胃潴留病人则使用鼻空肠(nasal jejunal，NJ)途径。由于AP相关的周围脏器炎，胃出口梗阻的存在妨碍了胃喂养，甚至需要同时空肠喂养和胃引流减压。但对于不伴胃潴留的SAP病人，NG和NJ途径的选择仍存在争议。此前发表的包括多个小型RCT的荟萃分析得出结论，NG和NJ途径肠内营养在死亡率、器官衰竭、感染率、成功率和手术相关的并发症、需要手术干预、并发症和疼痛加重方面没有差异[20]。虽然使用NJ途径可能会降低吸入性风险，但NG途径插管更容易在床边实施。

“肠苏醒”的概念可能有助于揭示在AP中使用胃喂养的合理性。“肠苏醒”或者“肠道唤醒”概念最早源于创伤病人的EEN治疗[21]，之后大量RCT证实了EEN在危重病人中应用的安全性及有效性。后由Petrov与Windsor在AP中提出，其核心在于重视早期肠道功能恢复对AP预后的影响[22]。肠道功能障碍与器官衰竭和死亡率显著增加相关[23]，调节肠道功能(通过向肾周间隙注射利多卡因)可显著改善临床预后[24]。为了将发生肠衰竭的风险降到最低并达到最佳效果，应在循环相对稳定后开始喂养，这与大多数ICU病人处理的原则相似。关于最佳的营养开始时间，由于疼痛、呕吐或肠梗阻，早期喂养在大部分SAP病人中可能并不成功，可能需要延迟超过24 h[8，18]。另一方面，“肠苏醒”理论除了基于EEN对肠屏障的保护作用，还否定了进食会刺激SAP胰腺外分泌增加[16]。已经证实，部分SAP会出现明显的胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，可能与广泛胰腺坏死导致功能性薄壁组织丧失或主胰管阻塞密切相关。PEI的临床诊断上具有一定的困难，但体重减轻在AP治疗后并不少见，被认为是PEI的替代标志。24%的病人1年内出现大于10%的体重减轻，其风险与SAP严重程度有关[25]。正在进行的一项前瞻性、观察性、多中心队列研究，评估AP后PEI的发病率及对营养状况和生活质量的影响[26]。随访评估包括了粪弹性蛋白酶1水平、问卷调查和血液检测。

除了PEI，胰腺内分泌功能也应得到关注。大约23%的病人在AP后新诊断为糖尿病[27]。糖尿病通常是由于胰岛细胞的损失、肠促胰岛素分泌受损及胰岛素释放减少。继发于胰腺疾病的糖尿病，称为胰源性或3c型糖尿病(type 3c diabetes melitus，T3cDM)。目前较为公认的T3cDM诊断标准如下：在糖尿病诊断标准的基础上，必须符合(主要标准)：(1)存在PEI；(2)存在胰腺病理改变；(3)不存在1型糖尿病相关的自身免疫抗体[28]。认识PEI在此亚型糖尿病治疗中作用至关重要。首先，AP后β细胞功能障碍或者缺失，肠道吸收障碍及肠促胰素分泌减少，机体对高血糖反应敏感性降低，导致依赖于胰岛素。其次，胰多肽分泌的缺失将导致胰岛素受体下调，胰岛素抵抗，这是T3cDM与1型糖尿病重要的病理机制区别之一[29]。临床上，病人通常比1型、2型糖尿病病人更容易出现营养不良和营养缺乏。最近的临床研究发现空肠喂养与胃喂养相比，血浆胰岛素、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)1和GLP-2浓度显著升高，继而胰岛素敏感性增加[30]。动物实验表明，上段小肠可感知葡萄糖触发葡萄糖共转运蛋白1依赖的途径来降低葡萄糖的产生[31]。因此，对于SAP病人选择NJ途径会不会比NG途径在控制血糖方面更具优势？需要进一步研究。

此外，近几年内镜“升阶梯”治疗模式得到了一定的推广和发展[9，32]。对于需要内镜下引流(经胃或十二指肠壁透壁引流)的AP病人，营养治疗仍有许多未解决的问题[33]。在内镜下引流时，许多因素可能会影响选择NG，或NJ，还是同时进行空肠喂养和胃减压。比如，对于胰腺包裹性坏死，应用经鼻-脓腔导管反复冲洗的病人需要同时空肠喂养和胃引流[1]。而使用大的金属支架可以促进坏死组织的自发清除，但由于通过NG途径的食物丸或肠内营养，特别是在胃排空延迟的情况下，有阻塞支架的风险[1]。最后，对于肠外瘘或者腹腔开放合并空气瘘的病人，原则上尽可能利用剩余可用的肠道或肠段，以减少长期禁食所致的并发症发生。随着治疗模式的转变和多样化，营养治疗应该个体化。