温阳通络方对痛性糖尿病周围神经病变患者Hs-CRP水平、PKC活性影响*

河北中医学院附属沧州中西医结合医院内分泌糖尿病科

吕树泉 王振强 李华君 刘 莉 苏秀海 王元松 孙文娟 胡馨元△(沧州 061001)

提要 目的： 探究温阳通络方联合加巴喷丁对痛性糖尿病周围神经病变(DPN)患者超敏C反应蛋白(Hs-CRP)水平、蛋白激酶C(PKC)活性影响。方法： 选取2018年4月至2019年4月在我院接受治疗的痛性DPN患者60例，采用随机数字表法分为加巴喷丁治疗组与联合治疗组，各30例。在常规西药治疗的基础上，加巴喷丁治疗组使用加巴喷丁对患者进行治疗，联合治疗组在加巴喷丁治疗组的基础上给予温阳通络方进行治疗。4周为1个疗程，治疗周期为3个疗程。观察对比2组患者在治疗前后的空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、中医证候评分、感觉神经传导速度(SCV)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、血清一氧化氮(NO)，检测患者治疗前后Hs-CRP水平、PKC活性，对比2组治疗有效率。结果： 治疗后2组患者FBG、HbA1c值对比治疗前有明显下降(P<0.05)。治疗后2组患者主症评分及中医证候总分均明显降低(P<0.05)。治疗后2组患者的SCV有所改善，但结果显示2组患者治疗前后的差异无显著性(P>0.05)；治疗后联合治疗组患者TNF-α值低于加巴喷丁治疗组(P<0.05)、NO值高于加巴喷丁治疗组(P<0.05)；治疗后联合治疗组患者PKC、Hs-CRP值低于加巴喷丁治疗组(P<0.05)。联合治疗组患者治疗总有效率93.33%，高于加巴喷丁治疗组的73.33%(P<0.05)。结论： 使用温阳通络方联合加巴喷丁对痛性DPN患者进行治疗，能够降低患者FBG、HbA1c、TNF-α水平值，改善患者的Hs-CRP水平和PKC活性，治疗效果显著。

糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病，糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的并发症之一[1]。DPN的发病机制十分复杂，取决于多种因素，目前公认的是以高糖参与的异常代谢通路为基础，长期慢性高血糖状态导致氧化应激被激活，一系列复杂的反应终致神经组织损伤[2]。神经元自身抵抗氧化应激的防御系统可以在一定程度上解毒活性氧(ROS)，如各种酶抗氧化剂和非酶抗氧化剂、各种维生素等，但体内的慢性高血糖状态将这种氧化还原平衡打破，导致蛋白质、DNA和细胞膜的损伤，最终导致神经元功能的损害[3]。在治疗上，目前多用西医治疗，如抗氧化应激、改善微循环及代谢等，但使用西医治疗的效果并不十分理想[4]。

中医学中并无确切的对应病名，但在我国古代医学家早已有对此病的认知。如:《素问·通评虚实论》有“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥、气满发逆，肥贵人，则高粱之疾也”的记载；明代《普济方》有“肾消口干，眼涩阴痒，手足烦疼”；清朝《王旭高临证医案》曰：“消渴日久，但见手足麻木，肢体冰凉。”又如《金匮要略》中所述，血痹“外证身体不仁”，与DPN所表现的异物感以及肢体的疼痛、麻木、发凉等症状亦是相吻合的。结合众多医家及相关古籍中关于消渴病的论述，可认为，DPN属“麻木”“血痹”“络病”等中医病名范畴。本研究使用温阳通络方联合加巴喷丁对痛性DPN患者进行治疗，旨在探究两者联合治疗对患者超敏C反应蛋白(Hs-CRP)水平及对蛋白激酶C(PKC)活性影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院2018年4月至2019年4月在我院接受治疗的痛性DPN患者60例，采用随机数字表法分为加巴喷丁治疗组与联合治疗组，各30例。(1)一般资料：加巴喷丁治疗组包括男性18例，女性12例;年龄50～65岁，平均年龄(57.3±6.1)岁;病程2～5年，平均(3.4±1.2)年。联合治疗组患者包括男性16例，女性14例;年龄52～64岁，平均年龄(57.1±5.5)岁;病程2～6年，平均(3.1±1.5)年。2组患者一般资料差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。(2)纳入标准：①所有患者诊断标准符合2013年发布的《中国2型糖尿病防治指南》[5]中DPN的诊断标准；②患者无意识障碍，体征平稳；③患者有确切的糖尿病史。(3)排除标准：①病历资料不全者；②病情恶化者；③患者有精神障碍无法配合；④合并有心、脑等严重原发病患者。所有患者及家属对本研究均知情，签署知情通知书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法： 2组患者均采用相应的降糖药物或者注射胰岛素治的常规治疗，同时服用依帕司他胶囊 50 mg，3次/d。(1)加巴喷丁治疗组,在常规治疗的前提下使用加巴喷丁治疗，1次口服300 mg，第1 d 1次，第2 d 2次，第3 d 3次，如果剂量未达到效果可进一步增加，最高每日可服用3 600 mg[6-7]。(2)联合治疗组,在常规治疗与加巴喷丁组的治疗下加入温阳通络方对患者进行治疗，本方由麻黄10 g,附子15 g，细辛3 g，桂枝12 g，炙甘草、生姜、全蝎各10 g，蜈蚣3 g，白芍、黄芪各30 g，当归15 g，蒲黄、五灵脂各10 g，延胡索30 g，生黄地12 g等组成，早晚2次水煎服。2组患者均以4周为1疗程，共治疗3个疗程。

1.2.2 2组患者空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)比较： 统计在整个治疗过程中，2组患者FBG、HbA1c水平值的变化情况。

1.2.3 中医证候评分： 参照《糖尿病周围神经病变中医防治指南》[8]做为中医DPN诊断标准。(1)主症：①肢端刺痛；②肢软无力；③手足麻木。(2)次症：①气短乏力；②遇寒加重；③腰膝痠耎。本文对患者肢端刺痛、手足麻木、气短乏力、腰膝痠耎4项中医证候进行评分。把气短乏力、腰膝痠耎表现记为0、2、4、6分，肢端刺痛、手足麻木表现计分为0、3、6、9分，评分越高患者症状越严重。

1.2.4 2组患者神经传导速度进行比较： 采用丹麦丹迪肌电图机(keypoint 9033A07)对患者感觉神经传导速度(SCV)进行测试。肌电图测定由专人操作。

1.2.5 2组患者血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、血清一氧化氮(NO)比较： 采用酶联免疫吸附法对TNF-α、NO表达量进行检测。

1.2.6 2组患者蛋白激酶C(PKC)活性、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)水平比较： 免疫透射比浊法检测PKC、Hs-CRP水平。

1.2.7 总有效率统计： 将2组患者治疗效果分为显效、有效、无效3种标准。显效：患者结束治疗后病情基本稳定，手足麻木、气短乏力等症状有明显改善。有效：患者结束治疗后病情有所好转，但手足麻木、气短无力等现象未完全恢复。无效：结束治疗后患者临床症状没有变化甚至加重。总有效率=显效率+有效率。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后FBG、HbA1c情况比较 治疗前2组患者FBG、HbA1c比较对比，差异无显著性(P>0.05)。治疗后2组患者FBG、HbA1c值对比治疗前有明显下降，差异具有显著性(P<0.05)。详见表1。

表1 2组患者治疗前后FBG、HbA1c比较

2.2 中医证候评分 治疗前2组患者的主症评分及中医证候总分对比，差异无显著性(P>0.05)。治疗后2组患者主症评分及中医证候总分均明显降低，且联合治疗组患者的中医证候评分值明显低于加巴喷丁治疗组，差异具有显著性(P<0.05)。详见表2。

表2 2组患者中医主症及证候评分情况比较 (分，

2.3 2组患者神经传导速度比较 2组患者正中神经、胫后神经的SCV治疗前对比，差异无显著性(P>0.05)。治疗后2组患者的神经传导速度有所改善，但结果显示患者治疗前后的差异无显著性(P>0.05)。详见表3。

表32组患者治疗前后正中神经与胫后神经传导速度比较

2.4 2组患者治疗前后TNF-α、NO比较 治疗前2组患者TNF-α、NO进行对比，差异无显著性(P>0.05)。治疗后患者TNF-α值低于治疗前，且联合治疗组患者TNF-α低于加巴喷丁治疗组，差异具有显著性(P<0.05)。治疗后患者NO值高于治疗前，且联合治疗组患者NO值明显高于加巴喷丁治疗组，差异具有显著性(P<0.05)。详见表4。

表4 2组患者治疗前后TNF-α、NO比较

2.5 2组患者治疗前后PKC、Hs-CRP水平情况比较 2组患者治疗前PKC、Hs-CRP值水平比较，差异无显著性(P>0.05)。治疗后2组患者PKC、Hs-CRP值均低于治疗前，差异具有显著性(P<0.05)。详见表5。

表5 2组患者治疗前后PKC、Hs-CRP水平情况比较

2.6 2组患者治疗有效率情况比较 联合治疗组患者治疗总有效率(93.33%)显著高于加巴喷丁治疗组(73.33%)，差异具有显著性(P<0.05)。详见表6。

表6 2组患者治疗有效率比较 (例)

3 讨论

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、毒素、自由基毒素、神经因素等各种致病因子作用于肌体导致胰岛素功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征[9]。糖尿病性周围神经病是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是一组以感觉和自主神经症状为主要临床表现的周围神经病，它与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变共同构成糖尿病三联症，严重影响糖尿病人的生活质量[10-11]。DPN的发病机制十分复杂，除上述因素外，国外最新研究表明[12]，血神经屏障(BNB)的破坏是DPN发育和加重的关键因素，可通过多种途径引起轴突变性，但关于DPN从发病机制到结果的研究仍不完善，因此在治疗效果上尚不满意。

痛性DPN为目前临床治疗的难点，既往应用院内制剂治疗本病在一定程度上改善了患者的症状，但仍有部分患者诉疼痛未能明显缓解，严重者有致残的风险。总结以往的治疗经验，可推测痛性DPN不单纯由瘀血阻络所致，再结合国医大师李士懋教授总结出的寒凝证临床辨识要点，即脉沉弦拘紧、疼痛、恶寒，可认为，痛性DPN亦可归于寒凝证范畴。顽固性痛性DPN疼痛部位为肢体末端尤其是足部，多于夜间明显，遇寒加重，其脉多弦，符合寒凝证表现。基于此，应用汗法结合益气活血通络，在李士懋教授“寒痉汤”基础上，合黄芪桂枝五物汤、失笑散加减，形成温阳通络方，并于近年来用在治疗痛性DPN取得了较好的临床疗效。温阳通络方是应用汗法结合益气活血通络，以温阳散寒通络，改善寒凝证症状[13]。

加巴喷丁又称做奎利汀，由美国研发的一种抗癫痫的药物，是一种钙离子拮抗剂，或者说是离子通道的阻断剂，通过调节神经上面的蛋白，偶联蛋白相关的一些离子通道进而发挥它的作用[14]，目前国外将其用于痛性DPN的治疗，可缓解患者的疼痛。

空腹血糖是指在隔夜(至少8～10 h未进任何食物，饮水除外)后，早餐前采取的血液，所检测的血糖值为糖尿病最常用的检测指标[15]。糖化血红蛋白是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类相结合的产物。糖化血红蛋白由HbA1a、HbA1b、HbA1c组成，其中HbA1c约占70%，且结构稳定，因此被用为糖尿病控制的检测指标[9]。本文研究结果显示，使用加巴喷丁配合温阳通络方对DPN患者进行治疗，患者体内血糖和HbA1c水平值均明显下降。说明使用加巴喷丁配合温阳通络方治疗DPN对患者体内血糖和HbA1c改善效果明显。

正中神经是在腋部由臂丛外侧束与内侧束共同形成的一脉神经[16]。在臂部沿肱二头肌内行走，降至肘窝后，穿旋前圆肌二头之间行于前臂正中指浅、深屈肌之间达腕管，穿掌腱膜深面至手掌，分成数支指掌侧总神经。胫后神经损伤是胫神经自坐骨神经分出后垂直下行，在腘窝中线下行至腘肌下缘，进入比目鱼肌的深面，成为胫后神经[17]。本文研究结果显示，使用加巴喷丁配合温阳通络方对DPN患者进行治疗，患者治疗后正中神经与胫后神经的传导速度有略微的改善。

TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，并参与正常炎症反应和免疫反应[18]。NO是一种化学性质比较活泼的气体分子，NO在调节心血管、神经系统和免疫功能起着重要作用[19]。本文研究结果显示，加巴喷丁配合温阳通络方对DPN患者治疗，患者体内的TNF-α降低，NO增加。说明患者在接受治疗后TNF-α、NO有明显的改善。

PKC广泛分布于多种组织、器官和细胞，静止细胞中PKC主要存在于胞浆中，PKC的活性依赖于钙离子和磷脂的存在[20]。Hs-CRP是血浆中的一种c反应蛋白，它的临床指导作用主要表现对心血管疾病，感染等方面。Hs-CRP是由肝脏功能合成的一种全身性炎症反应的非特异性标志，是心血管事件危险最强有力的预测因子之一[21]。本文研究结果显示，使用加巴喷丁配合温阳通络方对DPN患者进行治疗，患者体内PKC、Hs-CRP均有明显下降，说明患者在接受治疗后体内PKC、Hs-CRP得到明显改善。

综上所述，温阳通络方联合加巴喷丁对痛性DPN患者的治疗效果显著，并能改善患者体内Hs-CRP水平与PKC活性。