全身麻醉下妇科手术患者术后恶心呕吐与性激素水平的相关性

石亚平，蒋政宇，徐冰，陈春婷，侯炯，邓小明

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是仅次于疼痛的第2大术后并发症，其总发生率约为30%，而妇科手术PONV发生率高达80%[1-3]。大量研究报道认为，多模式预防措施有助于减少PONV发生率，但目前尚无确切方案可以预防PONV[4-5]。术后恶心呕吐会严重影响患者术后康复，增加医疗费用，造成心理负担，因此预防和治疗PONV具有重要意义[6-8]。导致术后恶心呕吐的原因常分为患者、麻醉和手术3方面因素，其潜在机制复杂，包括心理状态、中枢神经系统、植物神经系统、消化系统和内分泌系统等[9-11]。研究显示女性是PONV的独立危险因素，性激素如孕酮水平可能与PONV密切相关[12]。本研究探讨全身麻醉下行妇科手术患者PONV与术后体内性激素水平的相关性，为临床预防治疗PONV提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究获得海军军医大学附属长海医院伦理委员会批准(伦理号CHEC2019-033)，选择2018年11月至2019年8月择期全身麻醉下行妇科手术的患者81例，入选标准：18～65岁；美国麻醉医师协会分级(ASA)Ⅰ～Ⅱ级；体质量指数(BMI)18.5～25.0；自愿参加并签署知情同意书。排除标准：妊娠及哺乳期妇女；系统性免疫疾病、血液系统疾病(血液系统肿瘤或白血病)、移植术后、恶性肿瘤患者；入院前6个月内接受化疗者；糖尿病、酮症酸中毒、高渗综合征、长期低血糖、痛风等代谢性疾病患者；终末期肝功能或肾脏衰竭者；合并有严重的胃肠系统疾病；拒绝加入此项研究患者。剔除标准：术中进行输血治疗；术中手术方式更改，不仅限于妇科，部位扩至其他脏器。术前1 d根据入选标准选定受试对象，与受试对象谈话，讲解试验研究过程及意义并签署知情同意书，并通过风险因素预先评估PONV风险，包括女性、不吸烟、PONV史及术后阿片类药物使用。与患者沟通并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 手术及麻醉方法 入选81例患者均为良性病变，按剔除标准最终70例入组，其中子宫部位病变29例，卵巢部位病变36例，子宫及卵巢均有病变的为5例。行腹腔镜术式53例，开放术式17例。术前患者常规禁饮禁食，入室后监测无创血压(NBP)、心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)。建立静脉通道后进行麻醉诱导，丙泊酚2～3 mg/kg、芬太尼4 μg/kg和罗库溴胺0.6 mg/kg，可视下行气管插管，接麻醉机行机械通气，术中吸入气中的氧浓度分数(FiO2)100%，维持呼气末二氧化碳分压(EtCO2) 35～45 mmHg。诱导后超声引导下行双侧腹横筋膜神经阻滞。术中持续泵注丙泊酚(5 mg·kg-1·h-1)、瑞芬太尼(0.2～0.3 μg·kg-1·min-1)静脉维持，间断静脉注射舒芬太尼(0.2 μg·kg-1·h-1)，适时静脉注射罗库溴铵维持合适肌松深度。围术期结合患者的基础生命体征，根据个人病史及术中情况，必要时给予相关血管活性药物维持生命体征相对平稳。术后常规肌松拮抗转运至麻醉苏醒室(PACU)苏醒。术后采用患者自控静脉镇痛：舒芬太尼2 μg/kg+氟比洛芬酯200 mg，0.9%氯化钠液稀释至100 ml，泵注速度2 ml/h。所有患者术前与术中未预先给予防治恶心呕吐的药物。

1.2.2 观测指标 记录患者年龄、体质量指数(BMI)、美国麻醉医师协会(ASA)分级、吸烟史、既往PONV或晕动病史、手术种类、手术方式、围术期舒芬太尼用量、瑞芬太尼用量、麻醉时间、手术时间，2组患者诱导前(T1)、诱导后5 min(T2)、手术开始时(T3)、手术开始后30 min(T4)、术毕(T5)各时间点的平均动脉血压(MAP)和心率变化，受试者苏醒拔管后、术后24 h内分2个时间段(0～ 6 h、6～24 h)由专人随访，记录有无PONV及分级、评估疼痛的数字分级(NRS)。苏醒后离室前抽取受试者外周血。所有标本均静置30 min后使用低温高速离心机(Eppendorf centrifuge 5417R，德国)离心(3 000 r/min，20 min)，取血清样本 500 μl于80℃冰箱冰冻保存。术后送上海聚类生物科技有限公司进行性激素含量的测定和数据分析。

恶心定义为想呕吐的一种不适感觉，但没有腹肌、膈肌等收缩运动；呕吐定义为有膈肌、胸肌及腹壁肌肉的收缩，可伴有或不伴有胃内容物的呕出[13-14]。按WHO标准将PONV分级为：Ⅰ级，无恶心呕吐；Ⅱ级，轻微恶心、腹部不适，但无呕吐；Ⅲ级，恶心呕吐明显，但无胃内容物吐出；Ⅳ级，严重呕吐，有胃内容物呕出，需要药物控制[15]。术后如果患者PONV Ⅲ级或患者要求使用抗呕吐药物，则肌注甲氧氯普胺10 mg，如果PONV缓解则继续观察，如果无改善则静脉注射昂丹司琼4 mg。以上抗呕吐药物必要时可重复使用。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0版统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较结果成正态分布采用t检验，非正态分布采用U检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。使用单因素logistics回归分析，筛选潜在的危险因素(P<0.1)并建立多因素回归模型。

2 结果

2.1 一般资料及术中情况比较

纳入择期行全身麻醉妇科手术的患者共81例，术中因病情变化按标准剔除11例，最终有效病例70例，术后有PONV为PONV组，共40例(简称P组)，术后无PONV为N-PONV组，共30例(简称N组)。术中血流动力学相对稳定，均未超过基础值的20%，术后24 h内PONV发生率约57%，2组患者之间的晕动病史、麻醉时间、术中瑞芬太尼使用量存在显著差异。其他一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 PONV组与N-PONV组全身麻醉妇科手术患者围术期相关因素分析

2.2 术后性激素比较 术后外周血中测得11种性激素水平，其中P组患者术后孕烯醇酮平均含量高于N组(P=0.017)，而17-羟基孕烯醇酮激素水平平均值则低于N组(P=0.038)。其他9种类固醇激素水平在2组间差异无统计学意义。见表2。

表2 PONV组与N-PONV组全身麻醉妇科手术患者术后出手术室时11种性激素水平比较(x±s)

2.3 术后恶心呕吐情况比较

术后PONV发生呕吐情况32例(占PONV组80%)，其中≥3次的患者16人(占PONV组40%)，首次呕吐时间(4.4±0.6)h，而恶心发生平均时间在术后(5.1±0.7)h。8名患者接受术后止吐药治疗。见表3。

表3 全麻妇科手术患者PONV发生情况(n=40)

2.4 单因素logistic回归分析

对患者一般情况、手术相关因素和术后血液性激素等指标进行单因素logistic回归分析，发现手术方式(病变部位，有无气腹)与PONV无明显相关性，而患者的年龄、晕动病史、麻醉时间、术中瑞芬太尼用量、术后血中雄烯二、孕烯醇酮和17-羟基孕烯醇酮7个因素可能与PONV发生有相关性(P<0.1)。见表4。

表4 全麻妇科手术患者PONV的单因素Logistic回归分析

2.5 多因素logistic回归分析

基于上述因素建立多因素回归模型，最终模型包括5个风险因素：年龄[HR (95%CI)=1.07 (1.00,1.15)],P=0.044]、晕动病史[HR (95%CI)=11.69 (2.25,60.64),P=0.003]、瑞芬太尼总量 [HR (95%CI)=12.78 (1.66,98.43),P=0.014]、孕烯醇酮 [HR (95%CI)=1.01 (1.00,1.01),P=0.045]、17-羟基孕烯醇酮 [HR (95%CI)=0.99 (0.99,0.99),P=0.011]。模型预测能力较好[C指数 (95%CI)=0.848 (0.756,0.941)]。见表5。

表5 全身麻醉妇科手术患者PONV的多因素Logistic回归分析

3 讨论

PONV是目前临床广受关注而又棘手的难题，高危患者的PONV发生率甚至高达80%。很多患者对PONV的不满主诉甚至超过术后疼痛，随着加速康复外科理念的推广，PONV的危害也越来越受重视。目前PONV的难题在于评估不够，预防有限，治疗效果欠佳，常采用的评估方式是风险因素评估，包括女性、不吸烟、PONV史、术后阿片类药物使用。当存在0、1、2、3或4个所示独立预测变量时，PONV的相应风险分别约为10%、20%、40%、60%及80%[16-17]。事实上，若能筛选出更直接地早期预测PONV发生的个体化因素，则更有利于个体化治疗方案的制定。本研究发现患者年龄、晕动病史、瑞芬太尼总消耗量、孕烯醇酮、17-羟基孕烯醇酮与PONV发生相关。目前已经有研究报道过患者年龄、晕动病史、麻醉时间与PONV的相关性，而本研究发现，术中瑞芬太尼用量过高也可能导致PONV发生，但围术期舒芬太尼使用量似乎与PONV无明显相关性。阿片类药物导致PONV发生的机制有待进一步研究。此外，在本研究中，腹腔镜手术与开腹手术相比，并不显著增加PONV发生。

既往动物实验研究发现，性激素可影响胃肠功能，诱发恶心呕吐，水平与小鼠胃肠运动呈直接相关，如雌激素可抑制胃平滑肌收缩，与雄性小鼠相比，雌鼠胃平滑肌松弛更严重[18]。临床上也有相关研究报道孕激素对胃肠运动存在抑制影响[18-19]，认为低剂量孕激素增强胃肠运动，高剂量则抑制胃肠运动[20]。在大鼠实验中，证实孕激素通过NO/cGMP途径促进胃部肌肉细胞的松弛，抑制ACh诱导的胃肌细胞收缩[19]。妇科手术患者是PONV的高危人群[21-22]，本课题设计初期基于以上相关研究，探究全麻妇科手术患者PONV与术后体内性激素浓度的相关性。

性激素主要是由胆固醇酶促裂解衍生，包括雌激素、雄激素和孕激素，男性和女性血浆中浓度大不相同，产生了不同的生理效应。性激素参与生殖系统生理功能外，在消化、内分泌、神经系统等多个领域也发挥着重要作用。多项研究报道了性激素对胃肠道功能的影响[19-23]。本试验研究结果显示，患者术后血液17-羟基孕烯醇酮与孕烯醇酮和PONV发生密切相关。孕烯醇酮(PREG)是哺乳动物和无脊椎动物体内由胆固醇在线粒体中经P450色素酶催化衍生而成的一种类固醇激素，一部分在卵泡膜细胞中衍生为孕酮，另一部分在17α-羟化酶的作用下生成17-羟基孕烯醇酮。PREG有3个主要的合成来源，即性腺、肾上腺和脑，并参与各种代谢途径。PREG通常被认为是其他类固醇激素的前体，而不是作为一种活性类固醇本身。然而最新的研究表明PREG也可能具有独特的生理作用，例如C-20羟基化的PREG衍生物影响依赖钙离子通道的生理过程，从而影响平滑肌的收缩[24-25]，这可能是PREG导致PONV高发的机制之一，而关于17-羟基孕烯醇酮的研究更少。至于对胃肠运动是否有直接影响，甚至是否会诱发恶心呕吐，其机制研究还有待进一步探索。本研究中其他激素浓度在2组间差异无统计学意义，但不能证明与PONV无关。

综上所述，本研究发现，全麻妇科手术的患者中，患者的年龄、晕动病史、术中瑞芬太尼用量、术后血中17-羟基孕烯醇酮和孕烯醇酮水平与术后24 h内PONV发生密切相关。而对于以上的各项个体化因素研究较少，很多指标的生物作用可能还未发掘，在这样的背景下，继续探究相关因素对胃肠道功能的作用及对PONV的影响，将对相关因素新的应用和未来降低PONV发生率的前景有着较大的临床意义。