原发女性生殖系统淋巴瘤临床特征及预后分析

李励，沈吉子，彭澄洁，管睿

原发女性生殖系统淋巴瘤(primary female genital system lymphoma，PFGSL)是起源于结外淋巴组织中淋巴细胞的恶性肿瘤，发病部位以卵巢、宫颈为主，外阴、阴道、宫体受累极为罕见。病理类型以B细胞淋巴瘤为主，T淋巴细胞型少见。由于原发女性生殖系统恶性淋巴瘤临床发生率低，早期诊断困难，与女性生殖系统其他恶性肿瘤不易鉴别，其治疗模式仍在摸索和探讨中。现将海军军医大学附属长海医院2001-2018年诊治的该类型疾病做一回顾性分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 收集2001年1月至2018年6月海军军医大学附属长海医院收治的原发女性生殖系统淋巴瘤病例16例，其中原发性宫颈淋巴瘤(primary cervical lymphoma, PCL)5例，原发性卵巢淋巴瘤(primary ovarian lymphoma, POL)11例。所有病例均经手术切除或组织活检病理证实诊断，并且符合Vang等[1]提出的诊断标准:(1)以生殖系统器官病变为主要表现，且为首发症状；(2)生殖器官是唯一的结外受累部位；(3)外周血及骨髓无任何异常细胞；(4)若其他部位出现淋巴瘤必须与原发性淋巴瘤间隔6个月以上；(5)既往无淋巴瘤病史。

1.2 观察指标 观察指标包括患者的年龄、临床表现、术前血清肿瘤标志物水平[原发性卵巢淋巴瘤选取CA125作为观察指标，原发宫颈淋巴瘤选取鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)作为观察指标]、治疗方式、国际妇产科协会(FIGO)分期、淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分、病理类型等。

1.3 随访 对所有患者均进行疗效及生存分析，无失访患者。随访截止时间2019年12月30日。疗效评价标准为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partialresponse,PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)，其中CR、PR或SD患者在至少4周后重复评估确认。总生存期 (overall survival，OS)以确诊时间为起点，死亡或最后一次随访时间为终点。

1.4 统计学处理 应用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier和Log-rank检验做预后影响因素的单因素生存分析，并绘制生存曲线。P<0.05表示差异具有统计学意义。考虑到本研究样本量较小，未进行多因素生存分析。

2 结果

2.1 临床特征 16例原发女性生殖系统淋巴瘤患者发病年龄39～73岁，中位年龄59.0岁。其中原发性卵巢淋巴瘤11例，临床表现为腹胀、腹痛或腹部包块。原发性宫颈淋巴瘤5例，大多以阴道流血、排液或分泌物增多为首发症状就诊，1例患者因主诉“腹胀2个月余”,影像学检查提示宫颈后方一实性包块， 右侧肾积水、 右侧输尿管扩张而就诊。仔细追溯病史发现16例患者中有B症状(发热>38℃、盗汗、6个月内体质量减轻大于10%)者4例(25%)。术前检查指标中，血清肿瘤标志物(CA125或SCC)水平升高者12例(75%)，其中CA125最高者达989.5 U/ml(医院正常参考值为35 U/ml)，SCC最高者达3.2 ng/ml(医院正常参考值为1.5 ng/ml)，12例肿瘤标志物异常的患者中，有8例患者指标仅轻度升高(未超过正常参考值2倍)。

2.2 治疗与分期 POL患者根据国际妇产科联合会FIGO2013卵巢癌分期Ⅰ～Ⅱ期5例，Ⅲ～Ⅳ期6例。11例患者均采用手术治疗明确病理，术后接受CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松龙)方案或RCHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松龙)方案化疗，1例因化疗不能耐受故结束1次化疗后辅助放疗治疗。PCL患者根据国际妇产科联合会FIGO2009宫颈癌分期Ⅰ～Ⅱ期3例，Ⅲ～Ⅳ期2例。2例患者行手术+联合化疗，2例行单纯化疗治疗，1例行联合放化疗治疗。具体见表1。

表1 16例原发女性生殖系统淋巴瘤患者临床资料

2.3 病理类型 16例原发女性生殖系统淋巴瘤病理类型均为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)，其中9例POL和5例PCL均为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffused large B cell lymphoma, DLBCL)，另2例POL分别是弥漫大B细胞淋巴瘤伴滤泡性淋巴瘤及弥漫小B细胞淋巴瘤。图1为1例卵巢弥漫大B细胞淋巴瘤的病理。

图1 (卵巢)弥漫大B细胞淋巴瘤病理图(HE×40)

2.4 疗效与总生存率分析 16例患者随访期为(7～193)个月，中位随访期39.0个月，截止随访结束时生存9例，死亡7例。所有患者均接受化疗治疗，终止化疗后5例患者达CR，7例达PR，4例患者在化疗过程中出现病情进展。1年、2年、5年总生存率分别为87.5%、75.0%、67.5%，见图2。

图2 16例原发女性生殖系统淋巴瘤患者的总生存期情况分析

2.5 不同因素对生存的影响 将发病年龄、临床B症状、原发部位、肿瘤标志物、IPI评分、FIGO分期、治疗方式、病理类型、化疗后近期疗效等因素进行预后单因素分析(表2)。结果显示发病年龄≤60岁、IPI评分1～2分、手术治疗、未放疗、化疗后近期疗效完全或部分缓解的患者预后较好，可作为预后相关因子(P<0.05)。

表2 原发女性生殖系统淋巴瘤预后相关的单因素分析

3 讨论

原发女性生殖系统淋巴瘤临床非常少见，其发病率仅占结外恶性淋巴瘤的2%[2]，发病部位以卵巢和宫颈受累为主，其中原发性卵巢淋巴瘤占卵巢肿瘤的1.5%[3],原发性宫颈淋巴瘤在所有宫颈肿瘤中仅为0.008%[4]。从文献报道来看，PFGSL在20～80岁均有发病，发病高峰年龄在40～50岁[5]。本组患者发病中位年龄为59.0岁。淋巴瘤按照组织病理学改变，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，目前临床报道的PFGSL几乎均为非霍奇金淋巴瘤，最常见的组织学类型为DLBCL，其次为Burkitt淋巴瘤[6]。本组16例病例均为B细胞肿瘤，其中DLBCL占87.5%，确如文献总结T淋巴细胞型NHL非常罕见。

PFGSL主要症状无特异性，原发性卵巢淋巴瘤常以盆腔包块、腹痛腹胀、月经异常就诊，原发性宫颈淋巴瘤的常见症状是阴道异常出血、会阴不适、持续性阴道分泌物，少部分会出现腹部肿块、性交困难和尿潴留表现，均与卵巢癌或宫颈癌的首诊症状类似。本组病例中，有4位患者就诊时有B症状(25%)。这些症状，尤其是发热、盗汗，在女性生殖器官的其他恶性肿瘤中很少见，有助于鉴别诊断。

由于PFGSL与女性生殖系统其他恶性肿瘤在临床表现上相似，且没有特异性实验室诊断指标，在术前诊断较为困难。通常情况下，宫颈淋巴瘤依据宫颈活检或锥切病理结合免疫组化检查可以明确诊断，而卵巢淋巴瘤因为术前较难获得病理，诊断多需根据手术切除卵巢组织后送术中或术后病理来确诊。

本组研究发现，术前检查指标中血清肿瘤标志物(CA125或 SCC)水平升高者12例，但多数患者指标仅轻度升高(未超过正常参考值2倍)，提示在初步诊断时考虑除卵巢癌、宫颈癌以外的可能性诊断。高菲菲等[7]通过研究卵巢淋巴瘤与卵巢癌的病例后发现，在术前或可通过MRI检查，设定合适的SUVmax值对卵巢淋巴瘤加以鉴别，卵巢淋巴瘤患者SUVmax值相对卵巢癌患者较高。此外，PET-CT显示广泛、弥漫淋巴结增大有助于提示PFGSL的可能[8]，浅表淋巴结的活检也具有重要的诊断价值，更多的术前诊断方法正在研究探讨中。

累及女性生殖系统的非霍奇金淋巴瘤，可以原发于卵巢、宫颈等生殖器官，也可以是晚期淋巴瘤的广泛性或播散性侵犯。后者较于前者相对常见。对于原发和继发性生殖系统淋巴瘤的鉴别诊断是相当重要的，原发性结外淋巴瘤与继发性播散性疾病相比，病程较短，5年生存率更高。本组PFGSL 5年总生存率为67.5%，与大部分文献结果相近。但在约十年前的文献报道中认为，5年生存率仅为7%～38%[9]，这可能与医疗水平的改进及该疾病认识度提高有关。

在治疗上，淋巴瘤通常采用以化疗为主的化放疗结合的综合治疗，而PFGSL的治疗目前尚无统一标准，是否手术以及手术范围是否需要彻底的“肿瘤细胞减灭术”尚存在争议。由于原发性卵巢淋巴瘤确诊需要获取有效的组织病理，且手术可以切除肿块减轻肿瘤负荷，因此文献报道的大多数病例采用手术后化疗，必要时辅助靶向治疗或放疗的治疗方式。本组病例中11例POL均采用手术明确病理及分期，术后在妇科或血液科接受化疗治疗，考虑到全面的瘤体减灭术风险大，并发症多，反而可能使患者恢复慢，影响后续化疗，故大部分患者未做全面的淋巴结清扫。对于原发性宫颈、外阴及阴道、子宫内膜淋巴瘤，可以通过组织活检、诊断性刮宫等获取病理及免疫组化检查，确诊后按照淋巴瘤直接进行系统治疗。但也有观点认为PCL的治疗要兼顾宫颈癌和淋巴瘤的双重特点，采用手术和放化疗相结合的综合疗法[4]。本组病例研究发现，接受手术治疗可以提高患者生存率。无论是否手术以及手术范围如何，PFGSL的治疗中化疗仍然是被强调的重点，目前CHOP方案已经成为PFGSL化疗的标准方案[8]。

关于PFGSL预后影响因素方面，本研究结果与既往研究相似。杨萍等[10]研究显示临床分期、B症状、IPI评分、发病年龄是否>60岁、近期疗效为预后相关因子。Tomita N[11]认为疾病分期是最重要的生存预测因素。本研究发现，发病年龄≤60岁、IPI评分1～2分、手术治疗、未放疗、化疗后近期疗效完全或部分缓解的患者预后较好。FIGO分期对于生存率也有影响，但差异无统计学意义(P=0.07)。本组病例的预后因素分析显示手术及放疗治疗可能影响了患者生存期，其中接受放疗治疗的2位患者FIGO分期为晚期，且总体样本数少，故放疗的治疗效果仍需进一步多中心研究以证实。此外，后续本研究组将进一步扩大样本收集，以期进行多因素Cox回归分析，探讨PFGSL预后综合影响因素。

综上所述，PFGSL发病率较低，临床症状缺乏特异性，诊断时需与继发性生殖系统淋巴瘤重点鉴别。本研究结果提示年龄>60岁、IPI评分高、未接受手术治疗、化疗效果不明显的患者预后不佳。在PFGSL的治疗上强调化疗的重要性，手术治疗的必要性及手术范围大小亟需更多的病例收集与对照研究。