儿童共济失调毛细血管扩张症4例病例报告

杨家鑫 蒋 莉

1 病例资料

例1：男，8岁6个月，因“步态不稳5年余，发现头颈右偏伴抖动、痰中带血4 d”入重庆医科大学附属儿童医院(我院)神经内科。患儿自2～3岁起发现步态不稳，呈醉酒步态，伴持物震颤、语言发育较缓慢，左手拇指内收、手指轻微爪形现象，逐渐加重。于当地医院诊断为“发育迟缓”，未予以特殊治疗。7岁时步态不稳及言语不清进行性加重，头颅MR提示小脑萎缩(图1)。8岁左右出现躯干及四肢的不自主抖动伴肌张力障碍，头向右偏，紧张时明显，入睡后头位可恢复正常。

G3P2，足月顺产，无产伤及窒息史。1岁6月时可独立行走，但行走不稳，易跌倒。现上小学二年级，成绩中等。每月1～2次呼吸道感染。G1P1，患儿姐姐14岁，体健，G2孕4月自然流产。父亲为乙肝携带者，母亲体健，否认近亲婚配，否认3代内有类似症状者。

神经系统体格检查：神志清楚，语速缓慢，头向右偏，未见明显球结膜充血扩张，无眼球震颤，眼球活动正常。腹部可见一块3.5 cm×3.0 cm咖啡斑，左手拇指内收呈爪形，四肢肌力正常、肌张力障碍明显。双侧腱反射减弱，巴氏征阴性。指鼻试验及跟膝胫试验阳性。AFP 117(正常值<6)ng·mL-1，IgG及IgM未见异常，IgA低于正常值(表1)，头颅MR示小脑萎缩。

图1 例1的头颅MR表现

例2：女，8岁5个月，因“发现步态不稳6年余，加重1年”入我院。2岁左右出现步态不稳，易跌倒，后逐渐出现身体晃动。7岁站立时有身体晃动，不能维持直线行走，需扶着上下楼梯，伴语速减慢、吐词不清、流涎。

G4P1，因胎膜早破行剖宫产，前3胎人工流产。现上小学二年级，成绩较差，韦氏智力测试：IQ 68分。平素易反复呼吸道感染。父母均体健，否认近亲婚配和类似疾病家族史。

神经系统体格检查：神志清楚，反应较迟钝。双眼轻微水平眼震，双眼球结膜及颜面部皮肤有毛细血管扩张(图2)，眼球活动迟钝。伸舌稍向右偏。言语含糊，语速慢，语调异常。书写不流畅，字大。有躯体震颤，指鼻试验、跟膝胫试验、轮替试验和闭目难立征阳性。四肢肌力和肌张力正常。双侧腱反射减弱，巴氏征阴性。AFP 99.3 ng·mL-1，IgG降低、IgM升高，IgA降低(表1)，我院头颅MR示小脑萎缩。

图2 例2球结膜及颜面部皮肤毛细血管扩张

例3：男，7岁11个月，因“运动发育落后7年，步态不稳3年余，进行性加重半年余”入我院。患儿自幼运动能力落后，走路跑步较同龄儿发育缓慢。4岁时加重，有轻度步态不稳，呈醉酒样步态，头部不自主运动，躯体晃动伴流涎，可跑、并足跳，可简单的语言交流。7岁时运动能力进行性低下，步态不稳明显，不能走直线，不能独站，可扶走，语言减少、吐词不清、对答缓慢，只可计算5以内加减法，记忆力变差。7岁半时头部、四肢不自主运动较前增多。

G2P1，G1孕5月时因“头部畸形”行引产，G3P2为患儿5岁妹妹，体健。父母体健，否认近亲婚配和有类似疾病家族史。

神经系统体格检查：神志清楚，可理解和执行指令。可见头部不自主运动。双眼水平眼震，眼球活动无异常。吟诗样语言，吐词不清。书写不流畅，字体大小异常。躯体震颤及持物震颤明显，指鼻试验、跟膝胫试验、轮替试验、闭目难立征阳性。头颅MR示小脑萎缩。

例4：男，6岁2个月，因“发现步态不稳、言语不连续4年余”入我院。患儿自2岁起出现步态不稳，呈蹒跚步态，易摔倒，站立时身体摇晃，持物震颤明显，说话语句不连续，说话时口角稍向左外斜，易流涎，外院头颅MR未见异常。

G1P1，因“羊水污染”剖宫产。1岁多时开始行走，说单字或短句，现上幼儿园，学习能力较同龄儿稍差。父母体健，非近亲婚配，否认类似疾病家族史。

神经系统体格检查：神志清楚，双侧球结膜轻微充血，颈背部及腰部皮肤有毛细血管扩张，口咽部不自主运动，语言欠流畅，吐词尚清楚。躯体震颤较明显，指鼻试验、轮替试验可疑阳性，闭目难立征阳性；跟膝胫试验阴性。四肢肌力、肌张力正常。双侧腱反射亢进，巴氏征阴性。AFP 1.83 ng·mL-1，免疫功能未见异常(表1)，在我院行头颅MR未见异常。

随访：4例均随访至2021年6月，例1和例3已不能独立行走。

表1 4例共济失调毛细血管扩张症患儿的临床资料及实验室检查结果

2 基因检测

经我院医学伦理审核及监护人知情同意，采集患儿及父母外周血，由智因东方、迈基诺、嘉检等第三方检验公司完成基因测序。4例患儿均接受了二代DNA测序及Sanger测序验证，表2显示，例1、2和4为复合杂合突变，例3为纯合突变，共检测到共济失调毛细血管扩张症基因(ATM)基因7种突变位点，3个移码突变，1个剪切位点突变，2个错义突变，1个大片段基因缺失；其中c.974_975del、c.5706_c.5707insA、lossl (exon62-63)在千人数据库、dbSNP数据库及hapmap数据库中未见报道，经蛋白质功能预测软件Polyphen-2 和Mutation Taster预测均为有害。Sanger测序显示，4例患儿父母均为基因突变携带者，根据ACMG(American College of Medical Genetics)[1]指南，7个基因突变均为“致病性变异/可能致病”。

表2 4例患儿ATM基因变异情况

3 讨论

共济失调毛细血管扩张症(AT)是一种累及多个系统的常染色体隐性遗传原发性免疫缺陷疾病[2]。由复合杂合突变或纯合突变所致，以复合杂合突变为主。典型表现为进行性的小脑共济失调、球结膜毛细血管扩张、免疫缺陷、反复的副鼻窦炎和肺部感染。

神经系统异常是AT患者的主要临床表现，共济失调常是首发症状。Levy等[3]总结的AT病例资料显示，96%(344/357)有小脑共济失调，本文4例均有小脑共济失调。大多患儿学走路时即出现步态异常，4～5岁时明显，逐渐加重[4]，本文3例2岁左右即出现共济失调，提示该表现为AT早期识别的要点。既往报道，构音障碍(80%)也是AT的典型表现[5]，本文4例均有此表现。Woods和Taylor[6]首次报告，79%(55/70)的患者有肌张力障碍，包括面部、四肢、舌和躯干肌张力障碍，但无眼睑痉挛，在疾病后期，头部痉挛可能代表颈部肌张力障碍。本文例1有明显肌张力障碍及头颈右侧痉挛，与上述基本相符，表明肌张力障碍也可能是AT的一个主要特征。本文3例出现球结膜毛细血管扩张，证明其为AT的典型临床表现，其原因可能与ATM突变和HIF-1蛋白表达增加有关，HIF-1过表达使HIF-1的靶基因VEGF表达增加，导致血管生成[7]。毛细血管扩张常在5～8岁时发生，有时更晚或者不发生[4]。因此，在长期反复共济失调的患者中若出现球结膜充血等要注意鉴别AT。此外，AT患者小脑皮质变性会导致异常的眼球运动和视觉异常，包括眼球运动性失用、周期性眼震、凝视性眼震及斜视，本文例2、例3出现眼震。

本文例1和例2有反复呼吸道感染病史，提示该病患者易出现免疫缺陷，有学者认为ATM缺失会使炎性小体复合体氧化抑制，导致先天免疫功能下降[8]，因此一般建议完善免疫功能相关检测。低水平IgA被报道为AT患者淋巴癌发展的危险因素[9]，故本文IgA下降的2例患儿应长期随访。AFP是AT患者的诊断标志物，通常由胚胎卵黄囊和胎儿肝细胞产生，主要在发育的前3个月表达，随后几年减少。在AT患者中95%以上出现AFP升高[10,11]。本文3例行AFP检测的患儿中，2例升高，提示临床中对于AFP升高的共济失调患者需要高度警惕AT。本文3例在2岁左右出现运动功能障碍，其中2例伴反复呼吸道感染，但确诊年龄却在6岁半及8岁半，提示若发现患儿自幼出现运动障碍且易反复感染时，应警惕该病，完善免疫学相关检查及AFP的筛查。若患儿还出现毛细血管扩张，特别是年龄为5～8岁，则应该高度怀疑AT，建议完善基因检测。

本文ATM基因突变3例为复合杂合突变，1例为纯合突变，大部分为移码突变，符合既往文献报道的ATM突变特征[12]。例1的c.974_975del、c.7878_7882del，例2 c.5706_c.5707insA均为移码突变，可以导致蛋白质的截断突变引起酶的表达障碍，从而产生强致病性，其中c.974_975del(p.I326Rfs*3)尚未有文献报道，p.I326Rfs*3突变在ATM基因中产生过早的翻译终止信号，根据预测软件其会导致蛋白质产物缺失或破坏从而致病。例2的c.1899-1G>A为剪切位点的突变，预测软件表明该变异对RNA剪接有影响，可能会破坏共有剪接位点，从而导致蛋白质功能丧失，虽然该变异根据ACMG分类为可能致病，但结合该患儿典型的AT临床表现，判定为致病性变异。例3 c.6679C>T及例4的c.6115G>A均为错义突变，c.6679C>T (p.R2227C)已经在多个临床病例中被报道致病[13]；例4 c.6115G>A(p.Glu2039Lys)序列在ATM蛋白的密码子2 039处用赖氨酸替换谷氨酸，有研究表明这种错义突变将导致ATM激酶活性降低[14]，软件预测蛋白质功能将受到影响，且患儿的ATM基因exon 62-63处有428 bp的大片段基因缺失，结合患儿临床表现与基因突变高度相符，判定为致病性变异。

作为一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，基因检测是诊断AT的金标准，本研究报道了4例儿童期起病AT患儿，发现了7个ATM基因突变位点，其中c.5706_c.5707insA、c.974_975del、lossl (exon 62-63)尚无文献报道。临床出现进行性小脑共济失调、球结膜毛细血管扩张、构音障碍、反复的呼吸道感染等累及多系统表现时应考虑此病；该病尚无特效治疗，尽早干预可避免反复呼吸道感染和放射线暴露。对症治疗与康复训练有助于改善神经功能，并能通过遗传咨询、准确的产前诊断降低发病率。