鳃耳肾谱系疾病2例病例报告

孙留玉 钟 贞 朱 颖 苏白鸽 丁 洁 王 芳

1 病例资料

例1：男，汉族，44 d。主因胎儿期发现双肾小、血肌酐升高43 d入北京大学第一医院(我院)儿科肾脏病房。患儿系G1P1，母亲孕期体健、规律产检，孕38+5周时胎儿超声示双肾小(右肾长径2.3 cm～2.6 cm，左肾长径2.1 cm～2.5 cm)。患儿于母孕39+1周顺产娩出。43 d前查血肌酐为155.2 μmol·L-1，41 d前复查为191.2 μmol·L-1。43 d前泌尿系超声示双肾小(右肾长2.6 cm、左肾长2.1 cm)、双肾多发囊肿。为进一步明确病因来我院。新生儿听力筛查未通过。父母体健，否认近亲结婚，否认类似病史。外祖母60余岁诊断囊性肾脏病，余家族成员否认相关疾病家族史。

入院查体：BP (70～80)/(25～40)mmHg，体重 4 920 g (P50～P75)，身长54 cm (P50)，头围 37.5 cm (P50～P75)。右耳小耳畸形、外耳道闭锁，双侧耳前瘘管，双侧颈部可见瘘口，未见明显分泌物(图1)，心、肺、腹查体未见异常，神经系统查体示竖头稳，可追光和追物，但追声稍差。

图1 例1耳部畸形和鳃裂瘘

入院后辅助检查：血常规示Hb 118 g·L-1；尿常规示比重1.002，蛋白和尿糖均阴性，镜检无RBC和WBC；血生化示肌酐 97.4 μmol·L-1，BUN 7.23 mmol·L-1；尿蛋白/尿肌酐 1.11；尿微量白蛋白/肌酐 49.1 mg·g-1、尿α1微球蛋白47.8(参考范围：0～12)mg·L-1；尿蛋白电泳显示小分子蛋白77.6%、白蛋白22.4%。听觉脑干诱发电位阈值左耳气导60 dBnHL、骨导30 dBnHL，右耳骨导35 dBnHL；左耳多频稳态示500、1 000、2 000和4 000 Hz分别为40、30、20和20 dBnHL；左耳鼓室图检查示单峰，提示右耳传导性耳聋、左耳听力正常。腹部超声示双肾小(右肾长径3.1 cm，左肾长径2.7 cm)、双肾囊肿；颞骨CT示右耳小耳畸形，右侧外耳道闭锁，右侧中耳及双侧内耳发育畸形(图2)。临床诊断鳃耳肾谱系疾病(BORSD)，采用目标区域捕获二代测序(深圳华大临床检验中心)进行鳃耳肾综合征(BORS)致病基因检测分析，异常结果经Sanger测序验证。结果提示患儿EYA1基因 (NM_000503.4)10号外显子杂合无义变异c.889C>T(p.Arg297*)，其父母未检测到相同变异。该变异已被报道[1]，在dbSNP数据库、千人亚洲数据库、ESP6500数据库和ExAC数据库无记录。第297位Arg在脊椎动物中高度保守。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)遗传变异分类标准指南，该变异为致病变异(PVS1 PS1 PS2)。ClinVar数据库评价该变异亦为致病变异。

例2：男，维吾尔族，7.6岁。因“贫血、血肌酐升高2.5年，加重1月余”入住我院儿科肾脏病房。2.5年前因说话发音不准确就诊于当地医院，检查示贫血(Hb 109 g·L-1)、肾功能减退(血肌酐 83.9 μmol·L-1、BUN 7.8 mmol·L-1)和低比重尿(尿比重1.010)，未予进一步诊治。1月余前患“肺炎”后出现双眼睑水肿，伴泡沫尿和夜尿增多，当地医院检查示贫血(Hb 72 g·L-1)、肾功能衰竭[血肌酐 307.1 μmol·L-1、BUN 29.3 mmol·L-1，肾动态显像法示总肾小球滤过率7.54(左肾3.19、右肾4.35)mL·min-1、低比重尿(尿比重1.004)和肾病水平蛋白尿(24 h尿蛋白2.07 g)，为进一步明确病因来我院。患儿自发病以来食欲可，夜尿增多，大便正常。家长诉患儿听力降低。患儿系G3P3，母亲孕期体健、未规律产检，足月顺产。患儿体格及精神神经发育与正常同龄儿大致相同。现上小学一年级，学习成绩一般。父母体健，否认近亲结婚和家族类似病史。

图2 例1颞骨CT

入院查体：BP 128/80 mmHg，身高123 cm(P10～P25)，体重19 kg(

入院后辅助检查：血常规示Hb 86 g·L-1，平均红细胞体积85.6 fL、平均红细胞血红蛋白含量 28.4 pg、平均红细胞血红蛋白浓度332 g·L-1；尿常规示蛋白3+、比重1.010、尿糖阴性、镜检RBC 0～2个/HP；血生化示肌酐327.5 μmol·L-1、BUN 29.1 mmol·L-1、ALB 36.0 g·L-1、胆固醇5.6 mmol·L-1、碳酸氢根16.5 mmol·L-1、钙2.1 mmol·L-1、磷2.20 mmol·L-1；24 h尿蛋白定量2.58 g(每kg体重135.8mg，肾病水平)；尿蛋白电泳示白蛋白66.8%、大分子蛋白27.9%、小分子蛋白5.3%；24 h内生肌酐清除率11.4 mL·min-1·1.73m-2；贫血筛查示转铁蛋白饱和度、铁蛋白、叶酸和维生素B12均正常；全段甲状旁腺素254.5(参考范围15～65)pg·mL-1；24 h动态血压示平均收缩压及舒张压均升高，昼夜收缩压、舒张压、负荷均升高，昼夜节律消失；超声心动图示室间隔轻度肥厚，主动脉少量反流，三尖瓣少量反流；泌尿系超声示双肾小(右肾长径4.1 cm、左肾长径6.1 cm)，肾实质回声显著增强，皮髓质分界不清，左肾血流充盈不良，右肾内未见血流信号。听力测试示双耳混合性聋(图3)，声导抗双耳B型曲线。颞骨CT示双侧中耳及内耳畸形(图4)。耳鼻喉科建议双耳佩戴助听器。8岁2个月开始规律腹膜透析治疗。临床诊断BORSD，采用目标区域捕获二代测序(深圳华大临床检验中心)进行该病致病基因检测分析，异常结果经Sanger测序验证。结果提示患儿EYA1基因外显子10杂合无义变异c.922C>T(p.Arg308*)，其父母未检测到相同变异。该变异已被报道[1,5,11]，在dbSNP数据库、千人亚洲数据库、ESP6500数据库和ExAC数据库无记录。根据ACMG遗传变异分类标准指南，该变异为致病变异(PVS1 PS1 PS2)。ClinVar数据库评价该变异亦为致病变异。

图3 例2听力测试结果

图4 例2颞骨CT

2 讨论

鳃-耳-肾综合征(BORS)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，主要临床表现为耳部畸形(包括外耳、中耳和内耳结构畸形)、耳聋(可呈传导性、感音神经性或混合性)、鳃裂瘘、鳃裂囊肿和肾脏尿路畸形。缺乏肾脏尿路畸形时则称为鳃-耳综合征。研究显示，同一家系中不同患者可表现为BORS，亦可表现为鳃-耳综合征[1]，因此近来认为这两种疾病是同一谱系疾病的不同表现，将其统称为BORSD[2]。中国BORSD的临床诊断病例报道始见于1997年[3]，分子诊断病例报道始见于2015年[4]。国内已报道病例中，有肾脏异常者不多[3, 5-7]，低于国外报道[8-10]。终末期肾病是影响BORSD预后的一个重要因素[2,11]。

BORSD核心症状包括：①鳃裂瘘管或囊肿,②耳聋,③耳前瘘管,④肾脏畸形(肾脏缺如、发育不全、发育不良，肾盂输尿管连接部梗阻，肾盏憩室或囊肿，肾盏、肾盂扩张，肾盂积水，膀胱输尿管反流等)。次要症状包括：①外耳异常(耳前凸起、杯状耳、副耳郭，外耳道闭锁或狭窄等),②中耳畸形(听骨链畸形、错位、脱臼或固定，鼓室狭窄或畸形等),③内耳异常(耳蜗发育不全、耳蜗及前庭导管扩张、外半规管发育不全等),④其他，如面部不对称、腭畸形等。符合下列标准中任意一条者即可临床诊断BORS[2]：≥3项核心症状；2项核心症状+2项次要症状；1项核心症状+1名家系成员患BORSD。

本文2例均因肾功能减退就诊，泌尿系超声显示小肾脏，考虑肾功能减退为慢性，病因需考虑双肾发育不良或不全。体格检查发现鳃裂瘘管和耳前瘘管，例1尚有右耳小耳畸形和外耳道闭锁，故临床考虑BORSD，进而予以相关的辅助检查，检测到耳部畸形和耳聋，遗传学检测分析显示EYA1基因存在无义突变，明确诊断为BORSD，为后续合理管理患儿和客观正确的遗传咨询奠定了基础。

并非所有BORSD患儿均完成泌尿系影像学检查，因此肾脏尿路畸形的确切发生率并不清楚。研究显示[8-10]，BORS肾脏尿路畸形检出率>60%，其中以肾发育不全/不良最常见。此外，尚有研究报道肾小球病变。Morisada等[11]报道了1例EYA1基因缺失突变所致的BORS肾活检病理为膜性肾病；Gigante等[12]报道了1例EYA1基因剪接突变所致BORS表现包括非肾病水平蛋白尿，肾活检病理为局灶节段肾小球硬化。本文2例均表现为小肾脏，虽未行肾活检组织病理学检查，但结合其临床表现，推测例1为双肾发育不良可能性大，例2为双肾发育不全可能性大：例1胎儿期便发现肾脏小，生后第2 d发现肾功能减退，且有肾小管性蛋白尿和双肾囊肿，提示肾实质存在发育不良；例2于5岁2个月发现肾功能下降，7岁7个月进展至终末期肾病，同时尚表现有肾病水平的肾小球性蛋白尿，提示肾实质具有结构正常的肾单位，但是正常肾单位数量少，随疾病进展最终出现不可逆的肾功能下降。

已知终末期肾病是影响BORSD预后的一个重要因素[2,11]，因而正确评价BORSD患儿肾功能具有重要意义。临床实践中血肌酐因检测方便且经济，成为间接评价肾脏功能应用最为广泛的指标。然而，值得注意的是，血肌酐水平受肌肉容积影响，儿童血肌酐参考范围随年龄不同而不同[13]，若依据血生化检查报告中提供的基于成人的血肌酐参考范围判断BORSD患儿的肾功能，易造成误判。本文例2于5岁2个月就诊时查血肌酐83.9 mol·L-1，高于同年龄参考区间上限高值57.7 mol·L-1[13]，表明已发生肾功能减退，应及时转诊至儿科肾脏专科以明确诊断并接受治疗，遗憾的是该患儿发展至终末期肾病时才考虑转诊，丧失了延缓肾功能进展的治疗机会。因此，临床医生除了关注BORSD的鳃裂畸形、耳部畸形和耳聋外，需行肾脏专科会诊进行肾脏评估。

BORSD基因型和肾脏表型间尚未发现相关性，且同一家系不同患者肾脏表型可不相同[1,10]。以EYA1基因的基因型p.Arg297*和p.Arg308*为例，已有报道显示患者可无肾脏异常[1,4]，而本文2例患儿均表现为小肾脏和终末期肾病。此外，BORSD各年龄均可发生肾衰竭，亦可早在胎儿期便发生肾功能衰竭，引起羊水过少[9-10]。

本文所有作者均声明不存在利益冲突。