ABCC9新发突变致多毛性骨软骨发育不良综合征1例病例报告

赵 欣 戴杰民 袁 萍 程 敏 蒋 莉 钟 敏

1 病例资料

查体: 神清，反应欠佳，R 36次/min，P 115次/min，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，体重 4.5 kg (Z分值：-1.74)，身高52 cm (Z分值：-2.99)，头围39 cm (Z分值：-0.11 )，胸围39 cm，腹围40 cm，发育及营养中等。前额及臀部毛多，头发浓密，鼻梁稍宽，嘴巴宽，嘴唇丰满，鼻梁低平，人中长，未见上眦赘皮(图1)。双肺呼吸音粗，可闻及少许粗湿啰音，未闻及哮鸣音，心脏听诊未闻及杂音。肝肋下2 cm，质软；脾肋下1.5 cm，质中。

辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、血氨和乳酸、心肌标志物和酶谱、性激素水平未见异常。心电图：T波改变，QT间期延长。心脏彩超：右房、右室增大，右室前壁及室间隔增厚，肺动脉增宽，肺动脉压力测值增高(重度)；室间隔基部缺损(小，双向分流)；动脉导管未闭(小，右向左分流为主)；房间隔卵圆孔未闭(双向分流)；三尖瓣中度返流，肺动脉瓣轻中度返流；左心功能测值未见异常。胸部CT平扫+增强(图2)：肺动脉主干较同层主动脉层面宽，肺动脉高压可能，双肺多血改变，伴广泛炎症。四肢长骨X线片：两侧股骨及胫骨见薄层骨膜反应。头颅MR平扫：脑含水量多，脑白质髓鞘化延迟，左侧颞叶可疑出血灶。脑电图：睡眠期两侧前额-额区尖样慢波阵发性出现。腹部+肾上腺彩超：肝脾稍肿大。

图1 患儿面容

图2 胸部CT

遗传学检查：染色体核型分析未见异常。经患儿父母知情同意后，抽取患儿及父母外周血各2 mL(北京智因东方转化医学研究中心)行全外显子测序。结果显示：患儿ABCC9基因的 27号外显子c.3460C>T(p.Arg1154Trp) (NM_005691)新发杂合突变，根据ACMG评级系致病突变，先证者及其家系成员表型及基因型的共分离，支持致病。该变异位点不同种属之间高度保守。此外，全外显子测序发现患儿有SCN9A(chr2)1c.536 (exon5)G>A，p.G179E(NM_002977)杂合突变，来自于没有惊厥等表型的母亲，不支持该位点致病。未发现和表型相关的其他致病位点。

本组病历资料、患儿照片等信息的使用得到其监护人知情同意，并签署知情同意书。本研究通过重庆医科大学附属儿童医院科研伦理审批(2018-64)。

2 讨论

CS(OMIM：239850)是一种表现为先天性多毛症、面部异常伴骨骼和心脏缺陷的常染色体显性遗传病，特征是先天性多毛症、新生儿巨体症、明显的骨软骨发育不良和心脏肥大[1]。多毛症导致浓密的头皮毛发延伸到前额，体毛普遍增多。相对特异的体征包括：大头畸形、面部粗大，鼻梁宽且低平，上眦赘皮，嘴巴宽，嘴唇丰满，人中长。约半数患儿出生时为巨大儿或有水肿。儿童期常表现为皮下脂肪少，颅骨增厚，胸腔狭窄，肋骨宽，椎体扁平或卵圆形，髋外翻，骨质减少，髓管增大，长骨干骺端变宽。约80%的病例有动脉导管未闭、心室肥大、肺动脉高压和心包积液等。运动发育异常通常表现为肌张力低，运动发育延迟。多数患儿有轻微的语言延迟，少数有学习困难或智力障碍[1, 2]。

以(Cantú Syndrome) OR (Cantu syndrome)或“多毛性骨软骨发育不良综合征”为关键词分别在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、PubMed和HGMD数据库检索，时间为建库至2019年11月30日。检索到34篇中英文病例报告，共87例CS，男35例(40.2%)，女51例，1例未报告性别。文献中CS病例临床表现的数据不完整，主要有：羊水过多 (72.5%，29/40)，出生超重(72.0%，36/50)；多毛症和特殊面容(71.3%，62/87)，头围偏大(75.0%，42/56)；其他表现主要有发育迟缓、牙龈增生、反复上呼吸道感染、关节过度伸展等；心脏超声常见异常包括心肌病(59.1%，26/44)、动脉导管未闭(65.2%，30/46)和肺动脉高压(50.0%，12/24)；X线片可见肋骨宽大(79.4%，27/34)、厚颅盖(33.3%，14/42)和干骺端扩大(45.5%，20/44)。

CS自1982年首次报道[2]以来，2005年首次发现其发病与染色体核型异常(1p36缺失)有关[3]。2012年发现致病基因ABCC9突变[4,5 ]，2013年报道KCNJ8基因突变也可致本病[6, 7]。文献检索到的87例CS患儿中，有确切遗传学病因的占64.4%(56例)。其中，除2例KCNJ8突变和3例染色体核型异常外，均为ABCC9突变致病(92.9%，52例)，c.3460C>T, p.Arg1154Trp (NM_020297.2, NM_005691.3)和c.3461G>A,p.Arg1154Gln (NM_020297.2)是最常见的突变类型[8～11]。

ABCC9(曾名SUR2)位于人类染色体12p12.1，编码1 549个氨基酸的跨膜蛋白。ABCC9蛋白是ATP敏感钾通道复合体组分之一，由2部分组成：①4个亚基[KCNJ8(又名Kir6.1)或KCNJ11(又名Kir6.2)]组成的钾通道；②4个调节功能的ABCC9亚基。ABCC9有2种组织特异性剪接体,SUR2A主要表达于心脏和肌肉，SUR2B表达于血管平滑肌和毛囊[4～6，10]，其差别在于最后1个外显子不同。SUR2A特有的外显子杂合突变与扩张性心肌病和房颤有关。所有CS病例中发现的突变点都位于上游外显子，故可影响这两种剪接变体。因此，CS患儿可同时有心血管和毛发异常表现[4～6，10]。KCNJ8和ABCC9的编码蛋白共同构成上述ATP敏感钾通道复合体，因此KCNJ8突变致CS也得到证实[6,7]。

由此可见，CS是以心血管、毛囊、骨骼等多系统受累的罕见遗传病，ABCC9突变是其最主要的病因，以多毛为主的特异性外貌。对孕期或出生后早期疑诊病例应尽早评估,积极治疗心血管并发症，为其后期手术争取最佳时机。基因检测可明确遗传病因，以对家系成员生育提供遗传咨询。