环孢素A治疗特发性膜性肾病疗效和安全性系统评价Meta分析

蒋欣宇，李现成 ，程小红

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳712046 ；2.陕西省中医医院，陕西 西安710003)

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是导致我国成人原发性肾病综合征的主要原因之一，其主要临床病理特征是：免疫复合物沉积于基底膜上皮侧伴基底膜不同程度增厚以及钉突的形成，IgG和C3沿毛细血管壁细颗粒、高强度堆积是免疫荧光的主要特点[1-2]。近几年来，随着IMN的发病率逐渐走高，在临床治疗上，单用激素治疗收效甚微，在2012年KDIGO指南上，单用激素已不被推荐作为IMN 的初始治疗，在IMN患者的治疗层面来说，现在依然采用激素联用免疫抑制剂治疗为主。在最新的2020年KDIGO指南上，除外低风险因素外，均提倡使用免疫抑制剂，钙调神经磷脂酶抑制剂(Inhibitors of calmodinolipinase，CNI)单一疗法被认为疗效欠佳，但是对于中等风险的IMN，CNI仍可作为主要选择方案，近年来随着环孢素A(Cyclosporin A,CsA) 相关临床研究发表文献的增多，本研究采用系统评价的方法和Meta分析进行客观评估，为临床诊疗提供治疗证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索中英文数据库，中文数据库包括万方(Wan Fang)、维普(VIP)、知网(CNKI)以及中国生物医学文献数据库(Sino Med)4个数据库,外文数据库包括The Cochrane Library、Pub Med、EMbase 3个数据库，检索建库至2020年12月公开发表的文献。中文检索词：环孢菌素、特发性膜性肾病；英文检索词：“Membranous nephropathy”“Membranous glomerulonephritis”“Cyclosporin”。

1.2 纳入标准 纳入研究全部为随机对照研究(Randomized controlled train，RCT)；肾活检病理诊断为IMN的患者；试验组治疗方法为CsA联合激素治疗；对照组治疗方法为单用激素或激素联合细胞毒药物治疗；主要结局数据指标为：治疗12个月总缓解率(RR)、治疗12个月完全缓解率(CR)、血肌酐(Scr)、不良反应、血清胆固醇、血清白蛋白、尿蛋白定量(24h)。

1.3 排除标准 ①排除不符合IMN诊断标准的患者；②排除动物试验、非RCT试验、制定试验不严谨者、会议文献、重复发表的文献；③对于重复的文献，选取最近发表的和记录较完整的研究。

1.4 资料提取 ①由2名人员先后两次进行独立数据提取，相互核对，产生分歧时，加入第三名人员评估。②纳入主要数据：作者及发表年限、患者年龄、性别、随机方式的选择等、治疗干预措施及治疗疗程、随访时间、最终结局指标、不良反应的发生情况。

1.5 偏倚风险评价 依据Cochrane协作网对纳入随机对照实验评估主要包括6类指标：是否进行随机方法的选择；是否进行分配方案隐藏；是否对受试人员、研究人员、研究结果测量人员采用盲法；是否存在完整的结局指标；是否存在选择性报告研究结果；是否有其他方面的偏倚来源。由2名人员进行分别评价，对6项指标作出“正确(完善)”、“不正确(不完善)”、“偏倚不确定(不清楚)”的评价：若产生分歧，由第三人进行评估，纳入风险评估见图1。

图1 纳入风险评估

1.6 统计学方法及异质性分析 采用软件Rev Man 5.4.1 对纳入的文献所选取的数据进行初步得分析，统计学指标则采用交叉乘积比(OR)、加权均数差(WMD)、标椎化均数差(SMD)，两者均以95%置信区间(Confidence Interval，CI)表示。异质性通过I2检验进行评价，主要分为4种情况，分别为无异质性、低异质性、中度异质性、高度异质性，分别表示为I2为0%；I2<25%；25%75%；通常来说，I2≤50%表示该文献无明显异质性，认为异质性可以接受，采用固定效应模型，I2>50%，采用随机效应模型，发表偏倚评估使用漏斗图展示，两种定量检验方法分别为Begg’s检验和Egger’s检验。对于异质性来源，进行敏感性分析。

2 结 果

2.1 最终纳入文献 检索7个数据库得到1005篇相关研究，含有508篇英文文献和497篇中文文献，阅读文献题目以及摘要后排除不密切相关的文献、排除重复文献、排除会议发表文献、相同文献则选择最近发表的文献，纳入最终研究全部均为RCT，13篇文献[3-15]最终被纳入，其中包括中文11篇和英文2篇，具体信息见表1。

表1 纳入文献信息表

2.2 环孢素组与对照组在治疗IMN12个月后RR以及CR比较 总共纳入8篇文献，试验组289例，对照组287例，两者异质性检验均小于50%，选择固定效应模型，RR(OR=2.40，95%CI:1.64～3.51，P<0.00001)；CR(OR=1.93，95%CI:1.36～2.76，P=0.0003)。P<0.05为两者之间有统计学差异。敏感性分析后，RR的异质性检验来源于唯一的一篇外文文献。结果提示：环孢素组在治疗12个月后RR和CR优于试验组，见图2。

图2 治疗12个月后CR(上)以及RR(下)

2.3 环孢素组与对照组治疗IMN后24h尿蛋白水平比较 总共纳入13篇文献，试验组414例，对照组411例，其中对照组中10项为环磷酰胺，2项为单用激素，1项为硫唑嘌呤，共纳入825例患者，各独立实验入组患者基线特征之间差异不大，I2=95%，异质性较大，采用随机效应模型，(SMD=-1.16，95%CI：-1.93～-0.39，P=0.003)，在降低尿蛋白方面试验组优于对照组(P<0.05)，见图3。

图3 环孢素组与对照组治疗后24h尿蛋白水平比较

2.4 环孢素组与对照组治疗IMN后血清白蛋白比较 总共纳入9篇文献，试验组314例，对照组311例，由于异质性较大，I2=97%,使用随机效应模型(MD=6.76，95%CI：6.24～7.28，P<0.00001)。试验组在改善血清白蛋白水平方面优于对照组(P<0.05)，见图4。

图4 环孢素组与对照组治疗后血清白蛋白水平比较

2.5 环孢素组与对照组在治疗IMN后血肌酐水平比较 总共纳入10篇文献，试验组273例，对照组272例，I2=0%，异质性很低，使用固定效应模型(MD=1.31，95%CI：-0.34～2.96，P=0.12)。两种治疗方案对于肾功能影响无统计学差异(P>0.05)，见图5。

图5 环孢素组与对照组治疗后血肌酐水平比较

2.6 环孢素组与对照组治疗IMN后血清胆固醇比较 总共纳入8篇文献，试验组289例，对照组285例，研究表明试验之间的异质性较大，I2=61%，I2>50%，使用随机效应模型(SMD=-1.21，95%CI：-1.39～-1.03，P<0.00001)。表示在降低血清胆固醇方面试验组优于对照组(P<0.05)，敏感性分析时，去除陈忠峰的文献后，I2=0%，选择固定效应模型进行检验(SMD=-1.32，95%CI：-1.51～-1.14，P<0.00001)，结果提示去除陈忠峰文献后对最终结果无影响，见图6。

图6 环孢素组与对照组治疗后血清胆固醇比较

2.7 环孢素组与对照组治疗IMN后不良反应比较 总共纳入10篇文献，试验组335例，对照组334例，分析显示：异质性检验I2=0%，选择固定效应模型(OR=0.31,95%CI:0.21～0.45,P<0.00001)。不良反应环孢素A少于激素联用细胞毒药物，见图7，不良反应信息见表2。

表2 不良反应信息

图7 环孢素组与对照组治疗后不良反应发生率比较

2.8 发表偏倚评估 应用R4.0.3制作的漏斗图显示图形较对称，以不良反应为主要结局目标的Egger检验提示：t=-0.51763,df=8,P=0.6187，P>0.05，Begg’s检验显示Z=-1.3416,P=0.1797，P>0.05，提示无明显的发表偏倚。以总缓解率为主要结局目标的Egger’s检验提示：t=-0.91607,df=10,P=0.3812，P>0.05，Begg’s检验显示：Z=-0.41144,P=0.6808，P>0.05，提示无明显的发表偏倚，见图8、9。

图8 10个文献记录总缓解率的OR漏斗图

2.9 敏感性分析 各组间，通过逐个排除单一相应文献进行敏感性分析，未发现明显偏倚来源，通过转换效应模型的类别进行敏感性分析发现无明显的偏倚来源。

图9 12个文献记录不良反应的OR漏斗图

3 讨 论

IMN是临床上原发性肾小球疾病发病的重要原因之一，IMN的自然病程差异较大，主要有两种结局，包括自然缓解和肾功能进展恶化。随着现代科技的不断进步，IMN也在肾活检病理表现中的比例逐年上升,仅次于发病率最高的IgA肾病[16-17]。现在对于诊断IMN的血清学检查逐渐成熟，研究表明，抗M型磷脂酶A2受体抗体对于现在诊断IMN有一定的价值[18]，对于更早更及时的发现和诊断IMN提供一定帮助。

在过去几十年发展中，针对治疗IMN产生了多种免疫治疗方案，由于各方案之间的治疗时间不同，不良反应各异，对于选取最优的治疗方案存在争议。CsA是目前治疗IMN的一线用药，是从真菌代谢产物中所提取，其主要免疫机制是抑制T淋巴细胞和效应T细胞，减少IL-2的生成从而达到治疗目的，优点是对于B淋巴细胞、骨髓造血功能影响较小[19]。本次纳入研究大部分文献CsA口服常用量为3～5 mg/(kg·d)联用小剂量激素0.5 mg/(kg·d)，少量研究CsA用量为2～3 mg/(kg·d)、2.5～3.5 mg/(kg·d)，这些研究表明不同剂量的口服CsA联用激素也可以达到一定临床缓解。

降低尿蛋白和改善低白蛋白血症是治疗肾脏疾病的核心环节，对于IMN患者来说，尿蛋白的良好控制能够改善患者的预后和提高生存质量。与对照组相比，纳入的所有国内研究表示环孢素组在降低尿蛋白和改善血清白蛋白水平效果更佳理想，而两篇国外研究则显示了相反的结果，这可能与不同种族之间的文化因素以及国内外的诊疗方式有关。在延缓肾功能进展方面，两组治疗后血肌酐值对比无统计学差异。IMN常见并发症是容易出现血栓，血清胆固醇的降低对于机体也是一种保护，环孢素组具有更明显的作用。

不良反应的发生在应用免疫抑制剂治疗中是比较常见的，基于这10篇临床研究所产生的不良反应，与对照组相比，CsA发生的不良反应相对较少，CsA不良反应主要有尿酸升高、多毛症、手部抖动、血压升高，而牙龈增生、肝肾损害发生较少。虽然对照组单用激素或联合细胞毒药物也能降低尿蛋白，改善血清白蛋白水平，延缓肾功能进展，而该组发生不良反应的事件较多，发生频率主要有白细胞降低(个别出现白细胞增多)、脱发、肝功能异常、出血性膀胱炎，较少出现性腺受损、血糖升高、感染、胃肠道不适。若患者不能耐受细胞素药物引起的不良反应，可选CsA作为替代治疗方案。近年来，针对激素和免疫抑制剂引起的耐药以及不良反应，应用中医药经验治疗取得了不错的效果[20]。根据中医传统的辩证特色，将IMN患者分为中医不同证型，再结合患者肾脏病理表现，中西医结合在治疗上能够取得更好的疗效[21]。

本研究的不足：虽然纳入了13篇[3-15]文献研究，只有825例患者，由于纳入文献太少，不能有效行亚组分析，对于总缓解率和完全缓解率采取了以12个月为节点进行分析，其余结局指标均采用疗程治疗时间及随访时间进行结果分析，可能在这一点会产生一些偏差，与之前的环孢素Meta分析比较来说，文献纳入数量有所提高，但质量依旧参差不齐，国内大部分文献质量不高，缺乏明确的穿刺病理诊断分期，导致人群之间有所差异，纳入文献均有随机字样的描述，但只有少数研究提到了具体随机方法，如随机数字表法，研究的不足仍是缺乏大样本、高质量文献，我们需要更多高质量的随机对照研究来更准确地证实CsA的安全性和疗效性，为今后临床治疗IMN提供高质量的循证医学证据。