磁共振弥散张量成像诊断早期帕金森病研究进展

夏 敏 ，陈光斌 ，敖 锋

(1.湖北医药学院，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属人民医院 十堰市人民医院放射影像中心，湖北 十堰 442000； 3.湖北医药学院附属人民医院 十堰市人民医院放射影像研究所，湖北 十堰 442000)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见的老年神经变性疾病之一，随着全球进入老龄化社会，PD患病率随之升高。我国65岁以上人群患病率约1.7%[1],有统计数据预测我国PD患病人数将从2005年199万人上升至2030年的494万人，至2030年全球PD患病人数约867万[2]，因此帕金森病的早预防、早诊断、早治疗成为目前全球健康的重点问题。患者的发病会经历临床前期、前驱期及临床期，直至患者出现不自主震颤、肌肉僵硬、动作缓慢、姿势不稳等典型症状时，病程可长达20年[3-4]。这期间病情不可逆发展，患者出现情绪、睡眠障碍等非运动症状，长期服用药物产生耐药性，加大剂量产生副作用，进而出现开关现象、日内波动现象、异动症状、剂末现象，最终出现冻结步态[5],甚至残疾。帕金森病发病机制复杂仍待阐明，目前多数学者认为其与线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白异常聚集、肠道菌群紊乱、遗传基因改变等有关[6]，最终导致中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性，残存多巴胺能神经元形成，主要成分为α-突出核蛋白的嗜酸性包涵体即路易小体(LB)。最终导致多巴胺及乙酰胆碱分泌失衡，以致出现一系列运动及非运动症状。研究表明，早期患者通过全程康复管理、个体化药物治疗、适时选择外科手术等综合学科治疗[7]，可提高治疗效果、改善临床症状甚至进行正常运动及社交工作[8]。因此寻求有效且准确的早期诊断方式，为临床提供早期诊断方式并指导临床进行精准外科治疗具有重大意义。

近年来，磁共振弥散张量成像技术(Diffusion tensor imaging，DTI)不断发展，使用基于体素的形态计量分析或基于区域的空间统计，将神经纤维束功能状态用数据等直观方式呈现，是目前用于无创显示脑白质纤维束的重要方式。笔者对扩散张量成像原理及近5年在PD早期诊断中的应用做一综述，为临床使用DTI技术早期诊断并行早期治疗提供依据，同时提出目前研究结果中的未知点，为日后相关研究提供新方向。

1 DTI原理简介

1.1 DTI技术发展进程 DTI技术是弥散加权成像(Diffusion-weighted imaging,DWI)的进一步发展。DWI以水分子高斯分布(即纯自由水状态)为理论基础，认为活体组织内水分子在各个方向上的运动概率相同，DWI在传统自旋回波序列180°脉冲两侧添加一对方向相反，强度、时间相同的扩散敏感梯度场[9-10]，通过检测水质子信号衰减程度反映水分子扩散程度，用表观扩散系数(Apparent diffusion coefficient,ADC)定量评价被检体素内水分子扩散受限的程度及方向，即弥散程度越大，信号降低越多，MRI图像显示为：ADC信号越低，DWI信号越高；因此在中枢神经系统中可分析神经纤维微观结构的改变[11]。

DTI认为神经纤维中的水分子由于受到细胞液理化性质、细胞膜的渗透性等原因在不同方向上的扩散概率不同，在神经纤维中水分子多沿轴向运动，少数水分子沿径向运动，即具有各向异性，故采用椭圆数学模型，更加符合活体组织水分子实际运动情况[12-13]。在技术上，DTI技术在DWI的基础上施加6～55个扩散敏感梯度场，使用更高的b值(扩散敏感系数)，在增加信噪比的基础上减小微循环灌注的影响，同时通过纤维示踪获得三维空间信息，以直观方式观察神经纤维受压、稀疏、受损等情况。

1.2 DTI参数值意义 DTI常用参数指标有：①表观扩散系数(Apparent diffusion coefficient,ADC)：定量评价被检体素内水分子扩散能力；②部分各向异性指数(Fractional anisotraphy,FA)：反映体素内水分子扩散的各向异性程度，与白质纤维束髓鞘完整性相关[14]，FA值越接近1，则越接近各向异性，当FA值接近于0时，水分子的运动将是各向同性的，这表明脑白质组织受损；③平均扩散率(Mean diffusivity，MD):反映分子在各个弥散敏感梯度方向上位移的强度及阻力的整体情况，与方向无关，且与组织内自由水的含量呈正比[15-16]，当MD值增大，说明该组织不保留水分，细胞外的空间变大，提示组织变性；轴向扩散率(AD)、径向扩散率(RD)分别由轴向(平行于纤维的长轴)和径向(垂直)扩散性相应的特征向量值给出，表示不同方向水分子的扩散程度；④相对各向异性分数(Relative anisotraphy，RA):张量的各向异性程度与各向同性程度之间的比值，也代表各方向扩散的标准差，能够表示各向异性的分布情况；⑤容积比指数(VR):体现了以三个特征值(λ1、λ2、λ3)为轴的椭球体的体积与以平均扩散率为半径的球体体积的比值，VR的范围从1到0，0表明各向异性最高；⑥局域各向异性(GA):是测量张量到最近各向同性张量的距离，GA是本征值指数反函数的标准偏差，能够提供白质纤维更具体的损伤程度，目前研究多使用FA、ADC值定量评价神经纤维解剖结构的完整性，间接反映神经纤维功能丧失程度。

2 DTI在早期PD研究进展

2.1 早期PD脑白质微结构改变 弥散张量成像图像定量分析是计算机辅助诊断和监测帕金森病的重要手段，且目前已有研究[17]发现DTI诊断帕金森病的效率高于常规MRI，特别是在脑白质微结构改变中具有明显价值。陈晨[18]应用基于纤维束示踪的空间统计方法(TBSS)对早期PD患者全脑白质分析发现胼胝体、穹隆、前放射冠、上放射冠、后放射冠，内外囊、丘脑后辐射、钩束等多个脑区FA值降低，MD、AD、RD值升高，而这一结果也与其他研究[19-20]结果相同，Bergamino等[21]使用ROC曲线对不同参数进行诊断效率评价时发现FA值敏感性高于MD值，但宋建萍学者[22]却发现在双侧皮质脊髓束中MD值敏感性高于FA值；总结上述可以发现早期PD患者在出现典型运动障碍前即可出现脑白质广泛损伤，特别是在黑质、胼胝体、扣带束、颞叶皮质等区域差异更为明显[23-25]，且大部分脑区FA值敏感性明显高于其他参数值；在Knossalla等[26]的研究发现双侧黑质微结构紊乱不对称，Wang等[27]发现除了黑质，纹状体也存在双侧发展不对称的结果，由此可见，帕金森病患者双侧脑白质纤维的病变进程不一致，并且发生病变的部位存在一定顺序性。

2.2 早期PD合并非运动症状微结构异常 帕金森患者除静止性震颤、动作迟缓、肌肉僵硬、步态不稳等运动障碍外，在症状前阶段会因皮层下及交感神经变性而出现非运动症状如嗅觉障碍、睡眠障碍，认知障碍、抑郁症、冷漠等，且非运动症状比运动症状对患者的日常生活影响更大。有研究[28]应用FA值分析发现早期PD合并嗅觉障碍(OB)患者小脑中脚、下纵束、下额枕束、右扣带回与患者嗅觉测试结果呈正相关，同时有研究[29]发现嗅觉障碍的严重程度与年龄存在多重相关性。抑郁是PD最常见的非运动症状。Li及Hu等研究[30-31]发现：与非抑郁PD相比，抑郁PD患者的额叶及边缘白质完整性受损、皮质-皮层下通路神经纤维传递效率显著降低，但在额叶-边缘系统神经纤维传递效率增高；总结来说，早期PD合并抑郁症患者脑白质完整性受到大规模破坏，这为我们了解PD患者合并抑郁症的脑功能改变提供了基础，这些发现可用于更好地了解PD抑郁的潜在机制。Gorges及Bledsoe等[32-33]研究发现PD合并认知障碍患者胼胝体结构连接性及功能明显受损，皮质纤维束网络完整性逐渐破坏与认知障碍严重性正相关；执行功能障碍PD患者额顶叶白质结构及功能明显受损[34]，总结相关文献可见，PD合并不同非运动症状，特定脑区会出现特征性改变。

2.3 早期PD患者DTI多模态研究 DTI技术使用二阶模型反映神经纤维完整性，但当局部组织纤维束出现交叉杂乱时，无法识别多种纤维走向[35]，弥散峰度成像(DKI)可弥补DTI技术的这一缺陷，李燕等[36]学者研究发现双侧黑质平均峰度值(MK)特异性高于FA值。在DTI联合磁敏感加权成(SWI)研究中发现，黑质FA值联合校正相位值(CP)对早期PD诊断价值明显升高[37]，这一结果进一步说明脑内铁沉积量的增加与PD发病机制有关[38]。孙崎元[39]对早期PD进行多模态影像研究发现，定量磁敏感图(QSM)观察黑质燕尾征诊断效能明显高于DKI，但DKI成像[40]要求高场强以及最大b值≥2000 s/mm2，因此不适合临床实际工作。综上所述，日常在工作中，DTI联合MRS技术对黑质进行检测时诊断效率更高，对于其他脑白质区域的检测目前尚无定论。

3 早期帕金森病DTI研究展望

分析总结相关PD早期DTI研究，我们可以提出以下假设：①从上述已有的研究结果可以发现，早期PD患者大脑白质是否有双侧微结构紊乱不同步的现象仍存在争议，若存在不对称的结果，是由于老年人群大脑白质发展本就不平衡或是因病理改变而导致需要我们进一步研究分析。②目前国内多项研究局限于对FA、MD、ADC值的分析，且认为FA值对早期PD检出的敏感性明显高于ADC；但是对其他参数如GA、RA、VR的研究较少，这些参数结果是否与正常群体有差异不得而知；若有差异，这些参数值的敏感性、特异性、准确性的排序如何同样有待研究。③多数研究发现MD值升高，但也少数研究发现MD降低的情况，这一差异在其他参数值中是否也有表现，而这一差异的出现是偶然或确实因大脑白质病变引起需进一步分析。④DTI技术可定量直观分析神经纤维束病变，但局限于数值变化的分析，缺少一致及标准化的功能状态分析。⑤PD为全球性疾病，不同地区患病率明显不同[41]，我们是否可以假设不同地区人群参数值结果也不同，以不同地区大数据为依据，进而做到精准早期诊断。⑥联合不同脑功能成像技术，能够不同程度提高早期PD诊出率，以此达到早诊断早干预的临床目标。

4 小 结

本文从帕金森病流行病学、临床特点、DTI技术原理及其在早期PD中的诊断、治疗等方面进行综述，为日后进行相关研究提供了新思路、新方向。DTI技术以客观数据变化表现神经纤维束结构完整性及功能丧失程度，进而评估患者认知、嗅觉、抑郁、行动障碍等症状的严重程度，在病程进展至晚期前进行康复、药物、外科手术等治疗，延缓病程发展，改善患者生活质量。总的来说，弥散张量成像因其无创、定量、三维显示纤维束走形等特点在神经影像学中具有重要作用，在PD早期诊断中具备一定价值，无创构建神经纤维束三维走形图的同时进行定量分析，评估神经纤维微结构异常，出现明显运动障碍前进行早期诊断，弥补了临床上其他早期诊断技术重复性差、主观影响大、无法定量分析等缺点。同时DTI能够为临床进行脑部深刺激(DBS)治疗提供精确靶点，由此看来，DTI技术在早期PD的诊断及治疗等相关临床应用中具有巨大潜能。但当DTI图示神经纤维走向复杂时，DTI低阶计算模型及低弥散系数在描述神经纤维分叉及交叉时存在局限性，此时需要选择高b值技术如弥散峰度成像(DKI)，或选择多模态影像进行早期诊断，如MRS、SWI等技术，即根据个体情况选择不同诊断技术。