吉西他滨单药治疗多线化疗后晚期结直肠癌的临床效果

杨小冬，张桂芳，慕竹青

(新乡市中心医院/新乡医学院第四临床学院 肿瘤内二科，河南 新乡 453000)

结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率仅次于食管癌和胃癌。根据2015年中国癌症统计数据显示，我国结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，目前位于恶性肿瘤的第5位，病死率居恶性肿瘤第4位[1]。近半数结直肠癌患者确诊时已属中晚期，从而失去最佳手术时机，即使可手术，也将会有50%左右的患者因复发或出现转移从而进展为晚期。据统计，晚期结直肠癌5 a生存率仅为12%左右，全身性姑息化疗成为主要的治疗手段[2]。氟尿嘧啶类与奥沙利铂或伊立替康组成的一、二线联合方案可以延长晚期患者的生存期[3]，三线药物可选择TAS102和靶向药物瑞戈非尼、呋喹替尼等，因价格昂贵、耐受性差等因素，限制了在我国地市、县级医院晚期结直肠癌患者中的应用。吉西他滨作为新型人工合成的嘧啶核苷类似物，主要作用于DNA合成期和G1期，从而引起细胞凋亡，对多种肿瘤均有效，但在单药治疗多线化疗后晚期结直肠癌方面尚无研究数据。本文通过回顾性研究，评价28例接受吉西他滨单药化疗的多线化疗后晚期结直肠癌患者的近期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年6月至2019年5月在新乡市中心医院/新乡医学院第四临床学院肿瘤内二科收治的28例符合入组条件的多线化疗后晚期结直肠癌患者。男18例，女10例；年龄27～75岁，平均(58.52±8.96)岁；右半结肠癌12例，左半结肠癌、直肠癌16例；合并肝转移14例，肺转移6例，腹膜转移5例，脑转移2例，心包、胸膜腔、胸壁转移1例。所有病例均经组织病理学和相关影像学(CT、MRI、彩超等)证实，并根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)有可测量病灶。入组患者均用过至少二线以上的标准化疗方案出现进展，既往应用化疗方案包括FOLFOX6、FOLFIRI、XELOX、雷替曲塞等。所有患者体力状况评分按照东部协作肿瘤组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为0～2分，预计生存时间超过12周。无心、肺、肝、肾等重要器官功能严重损害，无凝血功能障碍、化疗禁忌证等。本研究通过新乡市中心医院医学伦理委员会审批。患者均知晓研究内容，并签署知情同意书。

1.2 治疗方案吉西他滨(江苏豪森制药有限公司，国药准字H20030104)1 000 mg·m-2加9 g·L-1氯化钠溶液100 mL，静脉滴注30 min，分别于第1、8天用药，每21 d为1个治疗周期，2个周期之后进行疗效评价，完全缓解(complete response，CR )或部分缓解(partial response，PR)的患者需要4个周期后再次进行疗效评价以确认疗效。每例患者完成至少2个周期以上的化疗(一般为2～6个疗程)，6个周期后疗效评价为疾病稳定(stable disease，SD)或PR的患者继续应用吉西他滨维持治疗。化疗前，常规对入组患者应用保护胃黏膜、止吐等药物，以减少化疗相关不良反应发生，提高患者的耐受性。用药期间定期复查血常规、凝血功能、肝肾功等，若有骨髓抑制、肝功能异常，给予相关对症处理。治疗期间定期对患者进行不良反应和生活质量评估，治疗终止后定期进行电话随访。

1.3 观察指标

1.3.1疗效 每化疗2个周期复查增强CT、肿瘤标志物、血常规、彩超(必要时可选)等进行疗效评估。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)[4]评判如下。CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短径必须减少至<10 mm，至少维持4周。PR：靶病灶最大径之和较基线水平减少≥30%。疾病进展(progressive disease，PD)：以所有可测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径之和增加≥20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)，除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm，或者出现新发病灶。SD：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。客观缓解率(objective response rate，ORR)包括CR与PR。疾病控制率(disease control rate，DCR)包括CR、PR、SD。进展时间(time to progress，TTP)为治疗开始到肿瘤进展或者死亡的时间。对于疗效评价为CR、PR、SD的患者可继续原方案治疗，疗效评价为PD的患者则终止治疗，对患者进行后续的长期生存和生活质量随访。

1.3.2生存时间 无进展生存期(progression-free survival，PFS)为从入组开始到肿瘤进展或死亡的时间。总生存期(overall survival，OS)为开始治疗到任何原因引起死亡的时间。

1.3.3不良反应 根据WHO抗癌药物毒性反应评价标准，相关不良反应级别分为0～Ⅳ级。常见的不良反应为血液毒性：白细胞降低、血小板降低、贫血。非血液毒性包括食欲下降、恶心、呕吐、乏力、肝功能损伤、发热等。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。计数资料(近期疗效、不良反应)以频数和率(%)表示，采用Kaplan-Meier法进行生存曲线分析。

2 结果

2.1 近期疗效28例患者均可进行相关疗效评价，其中CR 0例，PR 2例(7.14%)，SD 16例(57.14%)，ORR为7.14%(2/28)，DCR为 64.29%(18/28)。对所有可评估疗效的患者进行随访，截至2020年12月，最长PFS为12.3个月，中位PFS为 3.7个月(图1)，中位OS为10.6个月(图2)。

图1 28例晚期结直肠癌患者无进展生存期(PFS)曲线

图2 28例晚期结直肠癌患者总生存期(OS)曲线

2.2 不良反应治疗相关的不良反应主要表现为骨髓抑制、消化道反应，多以Ⅰ～Ⅱ级为主，仅2例患者因重度骨髓抑制推迟用药。其中骨髓抑制：白细胞降低为64.29%，多为Ⅰ～Ⅱ级；血小板降低32.14%，多为Ⅰ～Ⅱ级。消化道反应(恶心、呕吐)发生率为42.86%，多以Ⅰ～Ⅱ级为主。有3例患者出现药物相关性发热，对症治疗热退。未出现严重的肝肾和心脏毒性。见表1。

3 讨论

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤。近年来，随着人们饮食结构的不断改变，结直肠癌的发生率和病死率均呈上升趋势[5]。根据国家癌症中心主任、中国科学院院士郝捷发表的2017年最新肿瘤现状和趋势，结直肠癌的发病率和病死率均在恶性肿瘤的前5名。患者早期大多无症状，容易被忽视，最终发生远处转移，其中肝转移是结直肠癌最易转移的部位。研究表明，结直肠癌肝转移患者OS仅为5～10个月[6-7]。结直肠癌晚期容易出现腹痛、腹胀、恶心和呕吐、肠梗阻等症状，使患者生活质量明显下降[8]。因此，探索晚期结直肠癌的后线治疗方案，提高生活质量受到越来越多人的关注。

晚期结直肠癌化学治疗的研究始于上世纪60年代，随着贝伐珠单抗和西妥昔单抗等靶向药物用于临床，疗效有了很大提高。NCCN指南和CSCO指南均推荐以奥沙利铂或伊立替康、氟尿嘧啶联合靶向药物作为晚期结直肠癌的标准一、二线方案；而三线用药则需要结合患者的基因检测和蛋白表达状况，如MSI、HER-2、dMMR/pMMR等，可供选择的口服靶向药物有瑞戈非尼和呋喹替尼(标准剂量不良反应相对较大，耐受性差，且PFS时间短，价格贵)，免疫治疗药物PD1单抗和TAS-102因价格昂贵，在市级医院尤其更基层医院的临床应用中受限。其他抗血管生成药物，如阿帕替尼、安罗替尼等也在晚期结直肠癌的治疗中进行相关的探索研究，但数据仍不理想。患者经过多程、多线治疗后，骨髓储备功能降低，耐受性下降，经济承受能力也随之下降。目前，对于多线化疗后的晚期结直肠癌后线治疗仍无标准方案，寻找患者经济能力可承受、有效率高、不良反应少的化疗药物，成为晚期结直肠癌后线治疗的研究方向之一。

吉西他滨是人工合成的嘧啶类核苷类似物，为阿糖胞苷衍生物，主要作用于DNA合成期和晚G1期，阻止细胞由G1期进入S期，在细胞内经核苷酸激酶作用转化成活性的双氟二磷酸脱氧胞苷和双氟三磷酸脱氧胞苷，双氟三磷酸脱氧胞苷抑制核苷酸还原酶，使合成DNA必需的三磷酸脱氧胞苷产生受抑制，从而引起细胞凋亡[9]。体外相关研究表明，吉西他滨在培养的结肠癌细胞中表现出明显的抗肿瘤作用，从而引起结肠癌细胞的死亡[10]。目前，吉西他滨为胰腺癌、肺鳞癌、膀胱尿路上皮癌的标准一线用药，也用于胆囊癌、食管癌、胃癌等多种恶性肿瘤的治疗，但用于多线化疗后晚期结直肠癌后线治疗的临床报道不多。

本研究通过对28例接受吉西他滨单药治疗的多线化疗后晚期结直肠癌患者的临床资料进行回顾性分析，评价其临床疗效和不良反应。研究结果显示，有2例(7.14%)患者为PR，16例(57.14%)患者为SD，中位PFS为3.7个月，中位OS为10.6个月，ORR为7.14%，DCR为64.29%。此结果表明，对多线治疗后的晚期结直肠癌患者，采用吉西他滨单药作为后线化疗药物有一定的客观有效率和生存获益。同时，还对吉西他滨的安全性进行评价、分析，结果发现，最常见的不良反应包括血液毒性和消化道反应，其中有64.29%的患者出现了白细胞降低，但多为Ⅰ～Ⅱ级，32.14%的患者出现了不同程度的血小板下降，仅2例患者因为重度骨髓抑制，推迟了化疗时间，可能与患者多线治疗后骨髓储备功能下降有关。12例(42.86%)患者出现了消化道反应，多为轻度。有3例患者出现药物相关性发热，通过对症治疗后缓解。5例患者出现轻度口腔黏膜炎，3例患者出现轻度肝功能损伤，出现轻度腹泻的有3例，经对症治疗，均可缓解。患者的生活质量未明显下降。

综上所述，将吉西他滨单药应用于多线化疗后晚期结直肠癌的后线治疗，临床受益率高，毒副反应率低，患者的耐受性和经济依从性良好，可考虑在临床中推广使用。但由于本研究观察样本量有限，且无对照试验，结果可能存在一定的偏差，需要进一步扩大样本量进行研究和验证。