血浆置换及血液滤过成功救治黑面神中毒致肝损伤患儿1例

梁小燕，谌崇峰，余灵，杨方

(暨南大学附属第一医院 儿科，广东 广州 510630)

黑面神具有抗炎[1]、抑菌、抗病毒[2]、抗皮肤Ⅰ型超敏反应[3]及治疗慢性支气管炎[4]等作用，是较为常用的草药。然而黑面神也是一种有毒的草药，缺乏特异性解毒药，服用过量可引起中毒性肝炎、肝性脑病，甚至死亡[2]。鞣质为黑面神的有毒化学成分，属于中大分子物质，可结合蛋白质形成沉淀[5]。血浆置换对于血液中相对分子质量较大、能与蛋白质结合的毒物药物及对于药物性肝损伤所积蓄的代谢废物具有较好的清除作用。血液滤过对于中分子及大部分大分子物质也具有较好清除作用。因此，早期应用血浆置换及血液滤过治疗对该药物中毒致肝损伤的治疗尤为重要。现报道血浆置换及血液滤过成功救治黑面神中毒致肝损伤患儿1例，并复习相关文献。

1 病例介绍

患儿，女，7岁，体质量21 kg。2020年8月因“服用黑面神10 d，腹痛、呕吐7 d”收住院。入院前10 d患儿因鼻出血服用草药黑面神治疗，每日剂量约250 g，服用该药物3 d后出现腹痛、呕吐，为上腹部疼痛，疼痛可忍受，呕吐物为胃内容物，呕吐次数约为每日6次，量较多，非喷射性，无腹胀、腹泻，无呕血、黑便，无头晕、头痛等不适，随后停用黑面神。曾至当地某医院就诊，诊断为急性胃炎，给予复方氢氧化铝片及复可安等对症治疗，腹痛及呕吐症状稍缓解。入院前1 d再次出现呕吐，至当地医院就诊，查肝功能示谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)及谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)明显升高，给予还原型谷胱甘肽保肝治疗后症状未见改善。患儿既往史、个人史无特殊，其父亲自述有乙肝，其母曾患乳腺癌。入院查体：收缩压96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压60 mmHg；神清，精神疲倦，全身皮肤轻度黄染，未见皮下出血点、瘀点、瘀斑；双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在；心、肺查体未见异常；腹平软，上腹部压痛，无反跳痛，未触及包块，肝肋下1 cm，质中，无压痛，脾肋下未触及，肠鸣音每分钟4次；病理征及脑膜刺激征均阴性。

实验室检查：GPT为1 810 U·L-1，GOT为816 U·L-1，总胆汁酸(total bile acid，TBA)93.8 μmol·L-1，总胆红素(total bilirubin，T-Bil)48.2 μmol·L-1，结合胆红素(direct bilirubin，D-Bil)28 μmol·L-1，白蛋白33.5 g·L-1，补体C3为144 mg·L-1，补体C4为33 mg·L-1，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)62.5 s，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)31.4 s，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)0.74 g·L-1，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)3.06，D-二聚体定量440 μg·L-1。彩超(图1A)：肝脏大小正常，肝实质稍致密，右前叶低回声，性质待定；胆、胰、脾未见异常。血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率、循环免疫复合物、病毒性肝炎(抗原或抗体)、抗核抗体、抗双链DNA、自身免疫肝病抗体、血管炎五项(包括抗中性粒细胞胞质抗体)、肾功能、心肌酶、心脏彩超及心功能未见异常。

因患儿精神疲倦，转氨酶及胆红素明显升高，补体C3、C4明显降低，凝血功能PT及APTT延长、Fib明显下降、INR升高，彩超示肝脏大小正常，肝实质稍致密，右前叶低回声区，性质待定，考虑药物性肝损伤。入院第2天行血浆置换2 h治疗，置换液1为20%人血白蛋白溶液100 mL与林格液300 mL，置换液2为新鲜冰冻血浆500 mL，并给予肝素抗凝，起始剂量为800 IU，维持剂量为400 IU·h-1，血浆置换过程中患儿无明显不适，置换后复查转氨酶GPT及GOT明显下降。入院第3天给予血液滤过4 h治疗，患儿行1次血浆置换及1次血液滤过治疗后精神状态较前好转，肝功能明显改善，补体C3上升至538 mg·L-1，补体C4上升至73 mg·L-1，凝血功能基本恢复正常。遂停血液净化治疗，继续给予静脉滴注还原型谷胱甘肽600 mg(每日1次)和异甘草酸镁50 mg(每日1次)、口服水飞蓟宾35 mg(每日3次)保肝，口服醋酸泼尼松片40 mg(每日1次)抗炎及免疫抑制，口服多烯磷脂酰胆碱胶囊228 mg(每日3次)改善肝损伤等对症支持治疗，并定期复查相关指标，逐渐减停激素。出院后1个月门诊随诊肝功能生化指标无异常。治疗后复查彩超(图1B)示肝、胆、胰、脾未见异常。治疗前后主要肝功能生化指标见表1。

A为治疗前，肝脏大小正常，肝实质稍致密，右前叶低回声区，性质待定，胆、胰、脾未见异常；B为治疗后肝、胆、胰、脾未见异常。

2 讨论

儿童急性中毒是一种临床急症，是引起小儿意外伤害及死亡的重要原因。儿童急性中毒主要以农药及药物中毒为主[6]。儿童药物性中毒又以引起肝损伤较常见[7]。黑面神，又称钟馗草、四眼草等，主要分布于广东、广西、贵州、海南等省区，具有广泛的生物活性。其枝干、树叶及树根均可入药，口服后经消化道吸收。黑面神味苦性寒，为有毒药物，服用过量可引起肝脏损伤。目前，关于黑面神中毒致肝损伤相关文献报道有限。曾有文献报道，4例患者服用黑面神鲜品(煎剂)30～100 g后引起中毒性肝炎，表现为头晕、头痛、上腹不适、频繁呕吐、胃纳减退、黄疸、甚至深度昏迷，肝大、压痛，肝功能检查明显损伤[8]。有1例患儿服用后因肝性脑病而死亡[9]。目前尚未见有关黑面神药理作用机制及毒理学机制的深入研究。黑面神由鞣质、三萜类、黄酮类等化学成分构成，化学组分较为复杂，很难确定哪些化学成分导致肝损伤。有文献报道，黑面神表皮含有大量鞣质，服用过量可引起呕吐、头晕、头痛、上腹不适，严重者可发生中毒性肝炎，引起肝性脑病，甚至死亡[2]，而除去鞣质的黑面神毒性较低[10]，因此鞣质可能是其主要的有毒化学成分。然而黑面神作为一种有毒的草药，目前对其质量控制的研究有限。徐荔等[11]曾在小鼠急性毒性试验中测出黑面神药材半数致死量为每千克123 870 mg生药。关于黑面神毒性或致死浓度范围尚有待进一步研究。本研究患儿病程中出现血清补体C3、C4明显下降，经治疗后随诊转氨酶GPT及GOT逐渐下降至正常，血清补体C3、C4逐渐上升接近正常，提示补体C3、C4可能参与黑面神中毒致肝损伤的过程。黑面神中毒致肝损伤除了药物的直接肝毒性，可能存在免疫性损伤，其确切机制有待进一步研究。

本研究患儿3 d内连续服用黑面神，有明确服用药物史，后因出现肝功能异常、GPT及GOT明显升高入院。入院后给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁及水飞蓟宾保肝，醋酸泼尼松片抗炎及免疫抑制，多烯磷脂酰胆碱胶囊改善肝损伤，并进行血浆置换及血液滤过等治疗。患儿经过1次血浆置换及1次血液滤过治疗后，肝功能、补体和凝血功能指标短时间内明显改善，病情好转。血浆置换是一种体外血液净化过程，是通过血泵将患者血液引出体外，经血浆分离器将患者血浆分离出来后舍弃，输入等量的正常人血浆或胶体等置换液替代的一种治疗方式，能快速清除患者体内的致病物质[12]，常用于各种药物、毒物中毒的救治。血浆置换理论上可以清除任何种类的毒素[13]，其清除效果取决于毒物的特性，如对于中大分子质量、脂溶性较差、蛋白质结合率高、代谢缓慢或血管外分布容积小的毒物具有较好的清除效果[14]。鞣质又称单宁，是黑面神的毒性化学成分，其相对分子质量多在500～3 000 Da，一些缩合单宁相对分子质量甚至超过3 000 Da[15-16]，属于中大分子物质，具有脂溶性差、可与蛋白质结合等特性[5,16]，应用血浆置换治疗对其具有较好清除效果。另外，血浆置换还可迅速清除患儿体内因药物性肝损伤而积蓄的代谢废物，同时置换入正常人新鲜冰冻血浆以补充体内多种缺乏物质，如凝血因子等，改善肝脏微环境，促进肝脏再生和肝功能恢复[17]。然而血浆置换具有有创且昂贵的缺点，置换过程中可能引起变态反应、低钙血症、感染、低血压等并发症[18]，故临床医生需准确把握血浆置换治疗指征及时机。血液滤过模拟了人体肾脏肾小球滤过的功能，利用对流方式，在静水压或渗透压驱动下血液中的毒素随着水分子转运出去[19]。血液滤过对中分子物质及大部分大分子物质有较好清除效果，配合血浆置换治疗，不仅可以减少血浆置换量，弥补因血浆置换后被清除物质重新分布易引起反跳现象的缺陷，也可进一步清除患儿体内的毒性物质，减轻其对肝脏的损伤。因此，应用血浆置换及血液滤过救治黑面神致肝损伤患儿有较好的效果。

黑面神作为较常用的草药，合理应用对人体有益，但超剂量或长期服用可使体内药物蓄积过多而导致中毒，且该中毒无特效解毒药，因此临床医生需严格掌握药物适应证、用法、用量等，避免中毒反应的发生。本研究患儿黑面神中毒早期表现为腹痛、呕吐等轻微的临床症状，临床上容易被误以为胃肠道疾病，临床医生尤其儿科医生要重视，及时识别。目前，关于黑面神中毒致肝损伤救治的文献报道有限，本例采用血浆置换及血液滤过成功救治的黑面神中毒致肝损伤患儿，为今后黑面神中毒致肝损伤的救治提供一定的借鉴作用。