卡维地络联合内镜下精准食管胃静脉曲张断流术治疗食管胃静脉曲张破裂出血的疗效

黎美琳 姚上志 王栋 居峰 王晓伟

食管胃静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB/EVB)是消化系统急、危、重症，出血量大，出血不易控制，是造成肝硬化患者死亡的重要原因，因此如何高效控制食管胃静脉曲张破裂出血，预防再出血是临床不断探索的目标。目前，内镜诊疗技术已成为食管胃静脉曲张出血的一线治疗方法[1]。近年来李坪教授提出内镜下精准食管胃静脉曲张断流术(endoscopic selective varices devascularization，ESVD)与传统内镜治疗方法比较，静脉曲张再出血率低，手术安全性高[2-3]。非选择性β受体阻滞剂(non selective beta blocker，NSBB)通过减少心输出量、收缩内脏血管发挥降低门静脉压力作用，在预防食管胃静脉曲张首次出血具有较好疗效[4-6]。卡维地络作为新型NSBB，在降低门静脉压力方面效果更显著，甚至在普萘洛尔无应答的门脉高压患者中仍显效[7]。尽管内镜下精准食管胃静脉曲张断流术和卡维地络在治疗食管胃曲张方面的疗效得到广泛共识，但二者叠加是否可起到协同作用，目前尚未有文献报道。本研究回顾性分析无锡市第五人民医院近年来收治的肝硬化伴食管胃静脉曲张出血患者，按治疗方法分为ESVD组及联合组(ESVD+卡维地络)，重点比较两组的总有效率，再比较出血率及并发症发生情况。

资料与方法

一、病例资料

选取2017年10月至2019年12月在无锡市第五人民医院就诊的食管胃静脉曲张出血患者40例。纳入标准：既往或近期检查明确为肝硬化伴门静脉高压所致食管胃静脉曲张破裂的消化道出血患者(GOV1型或GOV2型)。排除标准：①接受过肝硬化并发症相关介入和手术治疗者；②合并气管痉挛；③合并非肝脏恶性肿瘤、呼吸功能衰竭、心功能衰竭、二度或三度房室传导阻滞及病态窦房结综合征、严重心动过缓(低于50次/min)、心源性休克，严重低血压或患者不能配合。

二、研究方法

治疗前所有病例病史详尽，体格检查全面，综合生化检查、影像学检查、Child-Pugh和MELD(model for end-stage liver disease)评分系统等评估肝脏储备功能。门静脉CT血管造影(CT angiography，CTA)评估门静脉血管以及侧支循环血管的走行和分布，对食管胃静脉曲张分流状态进行评估。胃镜检查静脉曲张采用LDRf型进行评估[8]。

术中ESVD采用气管插管全身麻醉，根据门静脉CTA及胃镜下曲张静脉走形，寻找来源支血管为靶静脉，在胃黏膜内使用透明穿刺针穿刺，回抽见回血证实在血管内，采用改良的“三明治夹心法”，快速向静脉内依次注射聚桂醇5～6 mL、组织胶0.5～2.0 mL、空气2 mL、生理盐水2 mL，每点注射量以注射处出现灰白色隆起为标准。注射完毕后，针尖回撤，外鞘管轻压注射点数秒后拔针，以防止组织胶外溢、阻塞内镜孔道或影响视野。重复上述步骤进行第2次注射，每次注射1～6点。

ESVD组：采用上述方法进行内镜下治疗，术后第2日常规进食流质；联合组(ESVD+卡维地络)：ESVD术后第2日晨起口服卡维地络6.25 mg，无明显不良反应,1周后加量至卡维地络6.25 mg(每日2次)；其他治疗包括病因、PPI抑酸护胃、生长抑素或其类似物降低门静脉压力、抗感染等两组间无差异。所有病例进行术后6个月随访，期间患者曲张静脉消失或再次行内镜下治疗或死亡，则停止随访。

三、观察指标

评估两组患者一般临床资料，如性别、年龄、肝功能、(Child-Pugh分级)、静脉曲张程度。观察两组患者术后2周内、术后6个月内再出血率，出血相关死亡率和总体死亡率。

术后定期常规复查胃镜，复查由ESVD操作人员进行评估静脉曲张情况，参照相关指南[8]，设定评估方法如下：改善，食管静脉曲张变为中度以下或者红色征消失且胃底曲张静脉较前缩小大于25%；无效，达不到以上标准均视为无效。观察两组患者术后1个月、术后6个月内镜下曲张静脉改善情况。

观察两组患者随访期间不良反应及并发症情况。

四、统计学处理

结 果

一、临床资料

所有入组患者中男29例，女11例，年龄20～83岁，肝硬化病因包括乙型肝炎25例，丙型肝炎2例，酒精性肝病2例，自身免疫性肝病11例。按治疗方法分为ESVD组和联合组(ESVD+卡维地络)，2组患者性别、年龄、肝功能分级(Child-Pugh分级)、静脉曲张程度方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般临床资料

二、 再出血及死亡情况

联合组2周内再出血发生率为11.1%(2/18)，明显低于ESVD组36.4%(8/22)，虽差异无统计学意义(χ2=3.367，P=0.067)；同时发现，联合组6个月内再出血发生率为22.2%(4/18)，明显低于ESVD组54.5%(12/22)，差异有统计学意义(χ2=4.310，P=0.038)；提示卡维地络联合ESVD组预防再出血方面优于单独治疗组。随访6个月，ESVD组和联合组出血相关死亡率和总死亡率一致，分别为9.1%(1/22)、5.6%(1/18)，差异无统计学意义(χ2=0.178，P=0.673)。

三、内镜下改善情况

术后1个月ESVD组和联合组内镜下改善率分别为59.1%(13/22)、88.8%(16/18)，差异有统计学意义(χ2=4.409，P=0.036)；术后6个月ESVD组和联合组内镜下改善率分别为54.5%(12/22)、88.8%(16/18)，差异有统计学意义(χ2=5.560，P=0.018)，提示联合组内镜下改善率优于ESVD组。

四、并发症情况

ESVD组常见并发症：①胸、腹部疼痛或不适；②恶心呕吐；③发热；④吞咽困难或哽咽感，无致命性大出血、败血症、异位栓塞、食管狭窄、消化道穿孔等严重并发症。联合组除上述情况外，常见不良反应有低血压、心动过缓和支气管痉挛，无严重过敏反应、致命性心律失常、肝肾功能衰竭等严重并发症。

讨 论

卡维地络作为一种新型的NSBB除具有β1、β2受体阻断活性，还有内源性抗α肾上腺素能活性和轻微的钙通道受体拮抗作用[9]，在普萘洛尔无应答的肝硬化门脉高压患者中仍有较高应答率，而不良反应无明显增加[10]，同时卡维地络可延缓肝硬化患者食管小静脉曲张的进展[11]，低剂量的卡维地络(<25 mg/d)与高剂量卡维地络(25～50 mg/d)在降低门静脉高压的疗效相当，同时引起低血压的风险也较低[12]。因此，本研究病例卡维地络的剂量限于6.25～2.5 mg/d。

食管胃底曲张静脉血管网类似相互缠绕的藤蔓，ESVD首先要找到主干血管的来源支，采用聚桂醇联合组织胶(改进的“三明治夹心法”)内镜下注射,聚桂醇充分灌注血管，可破坏血管内皮细胞，使局部血管形成炎症反应、发生纤维化，防止静脉曲张再发。组织胶封堵血管，组织胶和血液接触后迅速发生聚合反应而固化，在静脉内形成血栓阻断血流，使先进入血管的聚桂醇停留在血管内，减少注射针拔针时喷血或涌血现象，降低注射针孔出血率。故内镜下注射治疗时两者结合使用，既可利用组织胶良好的止血效果，同时聚桂醇可使曲张静脉纤维化，防止曲张静脉再发。曹传坤等[3]通过83例患者内镜下精准食管胃静脉曲张断流术初步研究证实，与传统内镜治疗组相比，内镜下精准食管胃静脉曲张断流术疗效好，安全性高。李坪[13]教授团队通过8余年随访发现，ESVD治疗食管胃静脉曲张近期疗效及远期疗效优于传统治疗组。

ESVD术后由于化学作用,静脉血管及周围黏膜组织产生无菌性炎症，1周后组织坏死形成溃疡，10天后肉芽组织形成，3～4周纤维化闭塞静脉腔形成纤维组织，术后溃疡形成为出血高峰期，因此本研究观察术后2周、6个月再出血情况，术后1个月、6个月观察内镜下改善情况，可充分预估整体疗效。本研究入组的食管胃静脉曲张病例均为GOV1型和GOV2型，属于食管胃底联通型的静脉曲张，侧支血管丰富，只有尽可能将胃底所有来源血管进行组织胶栓塞，聚桂醇充分灌注，才能有效消失食管胃底联通型静脉曲张。故临床ESVD操作关键点首先在于寻找来源支血管，即曲张静脉刚从胃食管腔外进入腔内部分，当食管胃底联通型静脉曲张来源支被完全阻断时，穿刺针多点穿刺食管静脉无明显出血，可判断食管胃血流已充分阻断。

本研究综合主流观点，采用回顾性研究方式纳入40例患者，其中18例口服卡维地络联合内镜下精准食管胃静脉曲张断流术，22例单用内镜下精准食管胃静脉曲张断流术，术后1个月、6个月内镜下改善率联合组明显优于ESVD组，术后6个月内再出血发生率联合组明显优于ESVD组，与内镜下改善保持一致，而治疗2周内两组再出血率差异无统计学意义，可能与2周内阳性病例少、总体样本量少有关。ESVD术中及术后无严重并发症，且叠加服用卡维地络的联合治疗组也无严重并发，少数不良反应经对症治疗后好转，耐受性良好。

综上所述，采用内镜下精准食管胃静脉曲张断流术通过精准探寻食管胃静脉曲张来源支，聚桂醇充分灌注、组织胶封堵血管治疗食管胃静脉曲张，术后长期服用卡维地络可减少再出血发生率，疗效肯定，而无明显致命性并发症，值得进一步推广。同时本研究纳入的病例数较少，随访时间短，故远期疗效、整体死亡率等需在今后更多临床病例中进行研究和证实。