帕金森病伴发焦虑患者静息状态下大脑局部一致性研究

2021-10-16张佩瑶秦姝竹张燕玲

中日友好医院学报 2021年4期

张佩瑶，王璐，秦姝竹，张燕玲，金淼，王康★

（1. 中日友好医院放射科，北京 100029；2.中日友好医院神经内科，北京 100029）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种好发于中老年人的神经退行性疾病，其常见的临床症状主要分为运动障碍和非运动障碍两大类。其中，焦虑是帕金森患者最常见的非运动障碍之一，平均发病率大约为31%[1]，严重影响患者生活质量和治疗效果[2]。因此对帕金森病焦虑（Parkinson's disease with anxiety，PDA）发病机制的研究，有助于疾病的早期诊断、治疗，从而改善患者的生活质量。

静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是通过静息状态下血氧水平依赖信号的自发波动（blood oxygen level dependent，BOLD）来显示大脑神经元自发性活动的功能磁共振技术，无需任何外部刺激，操作简单，易配合[3，4]。局部一致性（regional homogeneity，Reho）分析方法是rs-fMRI 常见的分析方法之一，通过检测一个体素与相邻体素之间的功能相似性来评估整个大脑功能[4，5]。本研究拟通过Reho 分析方法检测PDA 患者脑功能变化，从而进一步探索PDA 的发病机制。

表1 PDA 组患者及正常对照组的基线情况

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性研究。选取2019年3月～2020年1月于中日友好医院神经内科门诊就诊的26 例PDA 患者，符合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2016年诊断标准[6]的“临床确诊的帕金森病”或“很可能的帕金森病”，病程＜5年。应用世界运动障碍学会帕金森病综合评价量表（Movement Disorders Sociaty，the unified Parkinson’s disease rating scale，MDS-UPDRS）[7]评估患者的运动功能。

应用改良霍-亚分期（Hoehn & Yahr staging）对患者进行临床分期。0 期：没有症状；第1 期：单侧症状；第1.5 期：单侧肢体症状伴明显中轴症状；第2 期：两侧症状、姿势平稳度正常；第2.5期：双侧肢体症状伴中轴症状，姿势稍微不平衡，后拉实验不需协助可站稳；第3 期：轻度至中度的两侧症状，姿势稍微不平衡，不需他人协助，“后拉”试验中需协助才能站稳；第4 期：重度失能，但走路和站立仍不需帮助；第5 期：若没有人帮助，将完全依靠轮椅或终日卧床。选取HY 分期1～2.5期的患者。依据美国精神疾病诊断与统计手册第4 版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition，DSM-IV）诊断为焦虑。汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分＞7 分，且为焦虑首次发作。排除脑卒中、出血、抑郁、酒精或药物依赖、其他神经系统疾病和精神障碍以及存在MRI 检查禁忌证的患者。

另外选取年龄、性别相匹配的26 名健康志愿者，HAMA 评分＜7 分，无神经、精神系统疾病，无脑外伤及幽闭恐惧症病史。所有患者均为右利手，均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振图像采集

采用GE3.0T 磁共振扫描仪（GE 3.0T，discovery 750，美国），8 通道标准头颅线圈，对所有受试者进行扫描。所有PDA 患者均停用抗PD 药物＞12h，要求所有受试者平静、放松、闭眼同时保持清醒。静息态功能磁共振序列参数：重复时间2500ms，回波时间30ms，翻转角度90°，层厚42，矩阵64×64。3D T1 加权序列参数：重复时间6.7ms，回波时间2.9ms，翻转角度12°，层厚192，矩阵256×256。

1.2.2 数据处理

基于Matlab2014a 平台，使用SPM12（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）及DPABI_V4.3（http：//www.rfmri.org/dpabi）软件包对图像数据进行预处理并计算Reho。预处理流程包括，图像格式转换，去除前10 个时间点的图像以避免扫描初期图像的不稳定性，之后进行层时间校正，头动校正（剔除平移＞3mm，旋转角度＞3°的被试者），空间标准化，去线性漂移，低频滤波（0.01～0.08Hz）。之后计算Reho，并进行空间平滑（4mm×4mm×4mm，半高全宽）。

1.2.3 统计学方法

应用DPABI_V4.3 软件包对PDA 患者和正常被试者的Reho 图进行双样本t 检验，并以年龄、性别作为协变量，得到Reho 存在差异的脑区，且每个脑区对应一个t 值、P 值及簇体积；之后对得到的脑区进行AlphaSim 多重比较校正，将0.05以下的第一个P 值0.046 设定为P 值阈值，其对应的簇体积为54，因此P＜0.05，簇体积＞54 的脑区被认为差异有统计学意义。

2 结果

PDA 患者及正常对照组的基线情况见表1，2组被试者性别、年龄均无统计学差异（均P＞0.05）。PDA 组较正常对照组Reho 增高的脑区包括：左侧额中回、左侧壳核、左侧角回；PDA 组较正常对照组Reho 减低的脑区主要为双侧小脑半球（图1 见封二，表2）。

表2 PDA 组与正常对照组相比Reho 存在差异的脑区

图1 为PDA组与正常对照组相减后得到的图像。与正常对照组相比，PDA组Reho升高脑区标记为红色、减低脑区标记为蓝色（图像阈值设定为P ＜0.05，簇体积＞54，AlphaSim校正）。

3 讨论

3.1 PDA 患者Reho 异常脑区

近年来，PD 患者的非运动症状越来越多地受到了重视，然而对于PD 患者伴发情感障碍的研究大多集中在抑郁方面，对焦虑的了解比较有限。本研究通过静息态功能磁共振研究PDA 患者Reho 的变化，与正常对照组相比，PDA 患者Reho存在异常的脑区主要集中在额顶叶、基底节区及双侧小脑半球。本研究结果与以往帕金森伴发抑郁患者（PD with depression，PDD）的研究[2，8，9]存在一定的重合但并非完全一致。由于抑郁和焦虑在PD 中经常并存，而文献中没有考虑到患者可能同时存在的焦虑症状，因此，他们得到的结果可能包含了PD 中焦虑和抑郁的双重影响。本研究只选取了单纯PDA 患者，从而弥补了这个可能存在的局限性。

3.2 PDA 与额顶叶皮层的相关性

前额叶皮层、顶下小叶是大脑执行认知、情感功能的重要脑区，其功能异常可能会导致多种精神疾病的发生[10，11]。Taylor 等[12]通过对任务态和静息态2 种神经成像技术的综合分析发现，前额叶皮层与焦虑障碍的出现存在相关性。另有抑郁症相关研究发现抑郁症患者顶下小叶与后扣带回之间功能连接升高[13]。近年来，帕金森患者伴发焦虑、抑郁等情感障碍的研究也与上述结果存在一定一致性，研究发现，PDA 患者的焦虑评分与前额叶皮层和边缘系统之间的功能连接呈正相关[2]；左侧角回功能连接的增加与PD 患者的焦虑评分呈正相关[14]；PDD 患者眶额回、额中回、额下回、前扣带回等前额叶脑区的低频振幅增加[15]。因此PD患者额中回、角回Reho 升高，可能导致患者情绪感知和情感调节功能异常，进而导致包括焦虑在内的多种情感障碍的发生。

3.3 PDA 与纹状体的相关性

近年来的研究提出了一种新的病理生理机制，即纹状体的功能异常不仅会导致PD 患者的运动障碍，还在各种不同的情绪处理过程中发挥着重要作用[10，16，17]。Ceravolo 等[18]提出，纹状体多巴胺转运体密度的增加可能与PD 患者轻度焦虑症状相关。Caroline 等[17]发现，左侧壳核与右侧尾状核结构网络连接的变化与焦虑评分存在相关性。本研究与上述结果一致，说明壳核Reho 增高可能会导致PDA 患者情绪处理功能出现异常进而出现焦虑症状。另有研究者[19]发现，与正常对照组相比，伴发情感淡漠的PD 患者右侧壳核Reho 减低。此外，与焦虑症状所表现的过度担心紧张不同，情感淡漠通常表现为冷漠，缺乏动力和情感反应[20]，因此更进一步支持壳核功能异常与PD 患者情感障碍的相关性。

3.4 PDA 与小脑的相关性

随着神经成像技术的广泛应用，研究中发现除了传统认知中的运动协调功能[21]，小脑还具备高阶认知功能和情绪调节功能[22]。对PDD 患者的功能连接发现，PDD 患者小脑半球与前额叶功能连接减低[23]。Wang 等[24]通过全脑网络研究发现，PDD 患者双侧小脑半球度中心性（degree centrality）存在异常。这与本研究结果存在一致性，因此双侧小脑半球功能的异常可能会导致PD 患者出现认知和情感功能障碍。另有研究者发现等[25]发现，PDA 患者壳核与小脑半球功能连接减低，且与焦虑评分呈负相关，并进一步提出PD 患者的焦虑障碍与壳核、小脑半球、尾状核、眶额回构成的功能网络的异常有关。本研究中PDA 患者小脑Reho 的减低与额顶叶、壳核Reho 的增高，这说明PDA 患者焦虑症状的出现，可能并不是单独一个脑区功能异常导致的，而是多个脑区之间相互作用的结果。