中药汤剂联合FOLFOX方案治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌疗效和安全性的Meta分析

吴坚伟， 龚红卫，， 秦丹梅， 李成银， 杨星， 杨杰， 田昊

1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.湖北省中医院肿瘤科，湖北 武汉 430061

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，2015年我国癌症数据统计显示，胃癌在我国的发病率及死亡率均居第二位，仅次于肺癌[1]。早期胃癌术后患者五年生存率可达90%以上[2]，然而胃癌早期发病隐匿，无明显症状，或表现为轻度上腹部不适，或仅有恶心等症状，患者极易忽视，多数患者确诊时已属中晚期，治疗效果不佳。目前中晚期胃癌治疗仍然以化疗为主，但由于化疗相关并发症及毒副作用明显，影响患者生存质量，总体疗效欠佳，已有多项临床研究证实，中医药在减轻化疗毒副反应、改善肿瘤患者生活质量、减轻临床症状以及延长生存期等方面取得明显疗效[3-4]，同时有研究表明中医药在增强免疫和调控肿瘤微环境中发挥着重要作用[5]。近来，临床虽开展了许多中药联合化疗治疗胃癌的随机对照研究，但存在样本量偏少，且各项研究结局指标不一致等情况，本研究通过循证医学的方法，对相关文献进行Meta分析，为中医药治疗胃癌提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane Li⁃brary、中国知网(CNKI）、中国生物医学文献服务系统(CBM）、维普网(VIP）、万方数据库。检索时间从建库至2021年4月1日，检索语种限中文和英文，中文主题词搜索条件为“胃癌”AND(“中医药”OR“中医”OR“中药”OR“中西医结合”）AND(“化疗”OR“FOLFOX”）AND“随机对照试验”。英文主题词搜索条件为(“gastric cancer”OR“Gastric carcinoma”）AND(“traditional Chinese medicine”OR“TCM”OR“integrated traditional Chinese and western medicine”）AND(“chemothera⁃py”OR“FOLFOX”）AND“Randomized controlled tri⁃al”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

各数据库建库至2021年4月1日之间关于中药汤剂联合FOLFOX方案化疗治疗胃癌的随机对照试验，无论是否分配隐藏或使用盲法。

1.2.2 研究对象

①经细胞学检查确诊为胃癌的患者，具体病理类型不限。②TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期患者。③无严重的心、脑、肝、肾、血液等其他系统疾病并可耐受化疗的患者。

1.2.3 干预措施

试验组采用中药汤剂联合FOLFOX化疗方案；对照组采用单纯FOLFOX化疗方案。(OFL或OLF或FL+C方案均为FOLFOX方案）。

1.2.4 结局指标

①有效率[6]：采用世界卫生组织(WHO）实体瘤疗效评价标准或RECIST1.0标准。包括完全缓解(complete response， CR）， 部 分 缓 解(partial response，PR），疾病稳定(stable disease，SD），疾病进展(progressive disease，PD）4个方面，其中有效率=(CR+PR）/总例数×100%。②生活质量评分改善情况[7]：以KPS评分为指标，评定生活质量改善情况(改善=提高+稳定）。较治疗前后KPS评分增加＞10分为提高；增加或减少＜10分为稳定；下降＞10分为恶化(降低）。③中医证候疗效情况[8]：以单项症状评分的总积分为中医证候积分，根据其治疗前后积分值变化情况评定，显著改善：积分值下降不小于2/3；部分改善：积分值下降不小于1/3；无改善：积分值无变化。改善率=(显著改善+部分改善）/n×100%；④消化道反应：恶心呕吐、腹痛腹泻发生率；⑤白细胞减少率；⑥神经毒性发生率；⑦免疫指标：治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化程度。

1.3 排除标准

①非RCT试验、综述、病例报道、动物试验、会议摘要；②包含其他治疗肿瘤的干预措施；③重复发表的文献；④非中、英文文献。

1.4 文献筛选和资料提取

由2名研究人员根据制定的纳入和排除标准，严格进行独立且重复的文献筛选、数据提取和交叉核对，必要时需交由第3方评定。提取内容包括：文献标题、第一作者、发表年份；试验随机方式；入组人数及男女人数；入组患者年龄；胃癌的病理及临床分期；干预措施；治疗疗程；结局指标。

1.5 纳入文献质量评价

参照Cochrane评价手册5.1.0中的“偏倚风险评价工具”对纳入的研究进行文献质量评估，包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。

1.6 统计学分析

应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对纳入文献结果进行统计分析。结局指标中，计数资料以比值比(Odds Ratio，OR）及其95%置信区间(Confidence Interval，CI）为效应统计量，若可信区间跨越1，则差异无明显统计学意义(P＞0.05），否则差异有统计学意义(P＜0.05）；计量资料采取加权均数差(Weighted Mean Difference，WMD）或标准化均数差(Standardised Mean Difference，SMD）及其95%CI为效应统计量，若可信区间包含0，则差异无明显统计学意义(P＞0.05），否则差异有统计学意义(P＜0.05）。若P＞0.1且I2≤50%时，认为无统计学异质性，采用固定效应模型分析；若P≤0.1且I2＞50%时，应先进行敏感性分析确定异质性来源，如临床异质性明显，则进行亚组分析，如统计学异质性明显再考虑是用随机效应模型还是剔除或放弃合并。对于纳入文献数量≥10篇的结局指标选用“漏斗图”分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初步检测获得文献总数1735篇，其中中文文献1 646篇，英文文献89篇，经过层层筛选后最终纳入23篇[9-31]文献。纳入研究均为中文，共纳入Ⅲ～Ⅳ胃癌患者1 339例，其中试验组676例，对照组663例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征

共纳入23项RCT研究，试验组均为中药汤剂+FOLFOX方案化疗，对照组均单用FOLFOX方案化疗，所有研究随访时间均在4周及以上，所有研究均经病理或细胞学确诊为胃癌，且均为Ⅲ～Ⅳ期患者，其中 6 篇[12，15，26，28，30-31]未提及具体病理类型和数量，其余17篇均详细描述病理类型和数量。各项研究结局指标不全相同，其中有15篇研究提及有效率，8篇提及生活质量改善情况，11篇提及中医证候改善情况，16篇提及消化道反应发生，13篇提及白细胞减少情况，10篇提及神经毒性发生率，7篇提及免疫细胞计数，详见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 纳入研究的方法学质量评价

所有纳入的研究中均提出采用随机法，其中9 篇[10，12-14，22，23，27-28，30]采用随机数字表法，1 篇[21]采用Doll's临床病例随机表法，1篇[24]采用信封法随机，均未提及分配隐藏和盲法，其中有 5 篇[11，14，20-21，28]研究存在脱落病例，然后，根据Cochrane系统评价手册5.0.1推荐的研究质量和偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价，结果见图2。

图2 纳入研究质量评价Figure 2 Quality evaluation of the included studies

2.4 Meta分析

2.4.1 有效率

有 15 个研究[9，15，17-26，28-29，31]报道了中药联合化疗治疗胃癌患者的有效率，对有效率进行亚组分析，如图3所示，结果显示各研究间基本同质(P=0.94，I2=0%），故采用固定效应模型分析，总体分析表明中药联合化疗组治疗胃癌的有效率高于单纯化疗组，差异具有统计学意义，[OR=1.67，95%CI(1.24，2.26），P=0.000 8]。依据试验组中药的功效进行亚组分析，健脾益气中药、健脾化瘀中药及健脾益肾中药联合化疗治疗胃癌的有效率优于单纯化疗，差异有统计学意义(P＜0.05）。

图3 有效率森林图Figure 3 Forest chart of effective rate

2.4.2 生活质量改善情况

有 8 个研究[15，21-22，25，28-31]明确报告了中药联合化疗治疗胃癌患者的生活质量改善情况(均以KPS为指标），对生活质量改善情况进行亚组分析，如图4所示，结果显示各研究间基本同质(P=0.93，I2=0%），故采用固定效应模型分析，总体分析表明中药联合化疗组治疗胃癌的KPS改善率优于单纯化疗组，差异具有统计学意义，[OR=4.75，95%CI(2.87，7.86），P＜0.000 01]。亚组分析提示健脾益气中药、健脾化瘀中药及健脾益肾中药联合化疗在改善患者生活质量方面优于单纯化疗组，差异均有统计学意义。

图4 生活质量改善森林图Figure 4 Forest chart of improving the quality of life

2.4.3 中医证候改善情况

有 11 个研究[10，11-13，16，17，19-21，24，29-30]明确报告了中药联合化疗治疗胃癌的中医证候改善情况，并进行亚组分析，如图5所示，各研究间基本同质(P=1.00，I2=0%），故采用固定效应模型分析，总体分析表明中药联合化疗组对胃癌患者的临床症状改善优于单纯化疗组，差异具有统计学意义，[OR=3.99，95%CI(2.74，5.80），P＜0.000 01]。亚组分析示健脾益气中药、健脾化瘀中药联合化疗对比单纯化疗能有效改善患者临床证候，差异有统计学意义，P值均＜0.05。

图5 中医证候改善森林图Figure 5 Forest chart of TCM syndrome improvement

2.4.4 消化道反应发生率

共有 16 个研究[10-13，15，17-22，24-25，27-28，30]提到消化道反应发生率，其中有4个研究[10-11，15，27]仅提到恶心呕吐发生率，有 8 个研究[12-13，18-22，28]同时提到恶心呕吐和腹泻发生率，有3个研究[17，24，30]仅提及消化道反应，未具体明确内容，1个研究[25]数据无法提取，对恶心呕吐及腹泻发生率进行Meta分析，如图6所示，异质性检验显示恶心呕吐、腹泻发生率P＞0.1，I2=0%、0%，各研究间基本同质，故采用固定效应模型分析，合并统计量[OR=0.32，95%CI(0.24，0.42），P＜0.000 01]，表明中药联合化疗组治疗胃癌的恶心呕吐、腹泻发生率低于单纯化疗组，差异具有统计学意义。

图6 消化道反应发生率（恶心呕吐、腹泻）森林图Figure 6 Forest chart of the incidence of digestive tract reactions（nausea、vomiting、diarrhea）

2.4.5 白细胞减少发生率

共有 13 个研究[10，12-13，15，18-23，25，27-28]提到白细胞减少发生率，其中1个研究[25]数据无法提取，对剩余12个研究进行Meta分析，异质性检验结果为(P=0.07，I2=41%），各研究间未见显著异质性，故采用固定效应模型分析，并进行亚组分析，如图7所示，总体分析表明中药联合化疗组治疗胃癌的白细胞减少发生率低于单纯化疗组，差异具有统计学意义，[OR=0.52，95%CI(0.36，0.74），P=0.000 3]；亚组分析示健脾益气中药联合化疗白细胞减少发生率低于单纯化疗组，差异有统计学意义，P＜0.05，而健脾化瘀中药联合化疗并不能有效降低白细胞发生率，差异无统计学意义，P＞0.05。

图7 白细胞减少发生率森林图Figure 7 Forest chart of the incidence of leukopenia

2.4.6 神经毒性发生率

共有 10 个研究[11，12，17-21，24，27-28]提到神经毒性发生率，其中1个研究[17]数据无法提取，对剩余9个研究进行Meta分析，并进行亚组分析，如图8所示，异质性检验结果为(P=0.28，I2=19%），各研究间未见显著异质性，故采用固定效应模型分析，总体分析表明中药联合化疗组治疗胃癌的神经毒性发生率低于单纯化疗组，差异具有统计学意义，[OR=0.48，95%CI(0.31，0.75），P=0.001]。亚组分析示健脾益气中药联合化疗神经毒性发生率低于对照组，差异有统计学意义，P＜0.05，而健脾化瘀中药联合化疗与单纯化疗在神经毒性发生率方面并无优势，差异无统计学意义，P＞0.05。

图8 神经毒性发生率森林图Figure 8 Forest chart of neurotoxicity incidence

2.4.7 免疫指标

共有 7 个研究[11，13-14，18，21，23，27]提及免疫指标计数，如图9所示，异质性检验提示各亚组P＜0.1，CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+的I2=75%、86%、90%、80%，表明各研究组间存在异质性，故采用随机效应模型，合并统计量[WMD=11.68，95%CI(8.77，14.58），P＜0.05；WMD=6.35，95%CI(3.71， 8.98），P＜0.05；WMD=0.35， 95%CI(0.15，0.56），P＜0.05]，表明治疗后中药联合化疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于单纯化疗组，差异有统计学意义，但两组CD8+水平差异无统计学意义(P＞0.05）；

图9 免疫指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）森林图Figure 9 Forest chart of immune indicators（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）

2.5 发表偏倚分析

结局指标中有效率、中医证候改善情况、恶心呕吐发生率和白细胞减少发生率纳入文献数均＞10篇，均绘制漏斗图，见图10，结果显示漏斗图对称性均欠佳，说明纳入的文献可能存在一定的发表偏倚。

图10 结局指标漏斗图Figure 10 Funnel chart of outcome indicators

3 讨论

胃癌为消化系统常见的恶性肿瘤，随着人们饮食结构、生活习惯及地理环境的改变，胃癌发生正逐渐年轻化，且发现多为晚期，晚期胃癌多以化疗为主。中医无胃癌这一病名，但其临床表现与“反胃”“积聚”“胃反”“伏梁”“胃脘痛”类似，胃癌的发病，正虚为内在根本，即机体先天不足或情志内伤等，六淫邪毒的侵袭为外因，共同导致脾胃脏腑升降功能失常、气机不利，气滞、食积、血瘀、痰结、热毒久稽于胃，发为癌病[32-33]。由此可见，脾虚为所有病机的共同点。脾胃为后天之本，气血生化之源，治法上当以益气健脾为主。

本研究共纳入23项RCT，从7个结局指标系统评价了中药汤剂联合FOLFOX方案化疗治疗胃癌的疗效及安全性，总体分析结果显示相比于单纯化疗组，中药联合化疗能明显提高有效率改善生活质量及中医临床症状，同时降低消化道反应、白细胞减少及神经毒性的发生率，并且能改善患者免疫水平，提高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，但并不能有效改善患者的CD8+水平情况。

此外本研究还分析纳入文献中的方药，归纳为健脾益气中药、健脾化瘀中药及健脾益肾中药，并进行亚组分析，结果提示：健脾益气类、健脾化瘀类及健脾益肾类中药联合化疗可提高有效率，同时健脾益气类中药联合化疗可有效降低白细胞减少及神经毒性发生率，但健脾化瘀类中药并不能有效降低白细胞减少及神经毒性发生率，提示不同功效的中药在减轻化疗毒副反应的作用不同，可为临床用药带来一定参考意义，也为下一步研究提供思路。同时以方测证，可分成三类：脾胃气虚证、脾虚血瘀证及脾肾亏虚证，其中以脾虚血瘀占比最多。胃癌晚期患者，常常表现为正气虚衰，邪毒不去，导致正虚与邪实并存，故晚期胃癌多以脾虚瘀毒证为主。方药组成中大都包含健脾类药物，如黄芪、党参、白术、茯苓等，黄芪中的黄芪多糖可通过影响相关因子水平表达起到调节细胞免疫功能，进而达到抑制肿瘤生长的作用[34]；党参中的党参总多糖能够显著抑制胃癌BGC-823细胞的增殖，诱导细胞发生凋亡[35]；白术在汤剂中主要成分有白术内酯Ⅱ，其可诱导巨噬细胞极化，从而抑制胃癌增殖和迁移[36]；由此可见健脾为第一要义。

本研究存在以下局限性：①纳入文献的存在偏倚风险，所有纳入的研究中均未提及分配隐藏和盲法；②各文献样本量较小，并且漏斗图显示对称性欠佳，提示可能存在一定的发表偏倚；③生存期一直是国内外研究所重视的，而本研究仅有少数文章提及生存期，缺乏中药联合化疗对胃癌的远期疗效的证据。

综上所述，中药汤剂联合化疗可使晚期胃癌患者从多个方面获益，未来需要更多设计严谨、高质量、大样本的临床研究来进一步证实，才能更加科学的指导临床。