五参汤联合甲地孕酮分散片治疗非小细胞肺癌恶病质的疗效观察

蔡昂， 吕俊， 夏静

武汉市中医医院肿瘤科，湖北 武汉 430014

“五参汤”最早来源于孙思邈《千金翼方》，原方名“五参丸”，由人参、沙参、苦参、玄参、丹参组成。已故浙籍名医魏长春整理命名为五参汤，其由党参、玄参、沙参、丹参、苦参组成，具有益气养阴，清热解毒之功效。

目前，临床报道五参汤对恶性肿瘤具有治疗作用，对化疗药阿霉素引起的心脏毒性具有保护作用[1]。我院肿瘤科在中医药治疗肺癌恶病质有多年的临床经验，发现五参汤联合甲地孕酮分散片对改善肺癌恶病质症状具有良好的疗效。本研究旨在观察服用五参汤联合甲地孕酮分散片对改善非小细胞肺癌恶病质血清炎性细胞因子的影响及临床疗效，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2018年12月～2020年12月武汉市中医医院肿瘤科门诊和住院部的非小细胞肺癌恶病质患者，符合条件并自愿加入研究的肺癌恶病质患者共60例，随机分为治疗组30例，对照组30例。本研究经医院伦理委员会批准(武汉市中医医院，批准文号：2018伦审字—005），患者和家属知情同意本研究方案并均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

①有明确的非小细胞肺癌病理诊断[2-3]；②6个月内体重下降＞5%；③体重指数(body mass index，BMI）＜20 kg/m2者出现体重下降＞2%；④四肢骨骼肌指数与少肌症相符(男性＜7.26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出现体重下降＞2%；⑤预计生存时间大于3个月；⑥卡氏评分(karonfsky performance status，KPS）标准为20～80分。

1.3 排除标准

①手术、放疗、化疗治疗不满1个月的患者；②因脱水而体重快速下降者；③常规利尿的患者；④因消化道梗阻而进食困难的患者；⑤因心力衰竭或严重低蛋白血症而无法正确估计当前体重的患者。

1.4 治疗方法

对照组予以口服醋酸甲地孕酮分散片(青岛国海生物制药有限公司，国药准字H20010074）160 mg，每日一次。观察组为醋酸甲地孕酮分散片加口服中药汤剂五参汤，组方：党参10 g，玄参10 g，沙参10 g，丹参10 g，苦参10 g；以上处方，加500 ml清水煎煮2次，每次1小时，浓缩至400毫升(由我院制剂中心提供），每次200 ml，早晚分服，连续服用1个月为1个疗程，共1个疗程。因入组患者均为肺癌恶病质，身体耐受性差，已难以耐受抗肿瘤治疗，故未行其他抗肿瘤治疗，实行本治疗后如患者出现病情恶化则立即退出临床试验，并进行对症治疗。

1.5 疗效评价标准

通过比较治疗前后患者体重变化，生活质量的评分以及检测两组组治疗前后血清炎性因子的水平变化来评价五参汤的临床疗效[4-5]。

1.5.1 体重变化

体重变化为患者治疗前体重减去治疗后体重。

1.5.2 生活质量的评分

采用由美国芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luke医学中心研制中心研制的癌症治疗功能性量表(Functional Assessment of Cancer Treatment-Lung，FACT-L），选取社会功能、躯体功能、角色功能、认知功能四个维度的评分进行评价。

1.5.3 血清炎性因子

肺癌恶病质患者的机体内存在高水平的细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1[SIEMENS，IMMULITE®1000 Systems，UK；批号：(10）0380]等，肺癌患者的恶病质状态改善作用和降低相关细胞因子水平有关[6]，采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组治疗前后血清炎性因子IL-1、IL-6及TNF-α水平并进行比较，从而对比治疗组和对照组的疗效。

1.6 统计方法

应用SPSS 19.0软件进行数据处理和分析。计量资料以(±s）表示，服从正态分布采用t检验进行两组比较。计数资料以样本量和率(%）表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

根据《AJCC癌症分期手册》，研究对象均确诊分期为Ⅳ期(包括Ⅳa期和Ⅳb期）。观察组共30例，男17例(鳞癌7例、腺癌10例），女13例(鳞癌2例、腺癌11例），年龄(62.77±7.13）岁；对照组30例，男16例(鳞癌6例、腺癌10例），女14例(鳞癌3例、腺癌11例），年龄(62.58±6.96）岁；两组患者在年龄、性别等方面，经统计学分析差异均无统计学意义(P＞0.05）。

2.2 体重变化

两组治疗前比较体重差异无明显意义(P＞0.05）；在两组治疗前后体重差值方面，治疗后观察组体重平均升高(1.09±0.21）kg，对照组体重平均下降(0.51±0.19）kg，两组差异具有统计学意义(P ＜0.01），见表1。

表1 两组治疗前后体重变化的比较(±s，kg）Table 1 Comparison of weight changes between the two groups before and after treatment( ± s，kg）

表1 两组治疗前后体重变化的比较(±s，kg）Table 1 Comparison of weight changes between the two groups before and after treatment( ± s，kg）

组别观察组对照组例数30 30 t P治疗前64.12±3.42 64.24±4.11 0.423 0.622治疗后66.07±3.65 63.73±3.76 0.355 0.723差值1.09±0.21-0.51±0.19 30.945＜0.001

2.3 生活质量

两组治疗后社会功能、躯体功能、角色功能、认知功能四个维度的评分均高于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.05）；治疗前两组评分无明显差异(P＞0.05）；治疗后观察组四个维度评分均高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后生活质量的比较(±s）Table 2 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment(±s）

表2 两组治疗前后生活质量的比较(±s）Table 2 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment(±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05。

组别治疗前例数30 30时间观察组对照组治疗后认知功能61.75±4.79 62.46±5.01 0.561 0.577 82.96±6.59①70.85±5.66①7.635＜0.001 t P观察组对照组30 30 t P社会功能62.17±5.72 61.25±4.49 0.693 0.491 79.26±4.63①71.68±5.86①5.559＜0.001躯体功能62.16±6.16 59.63±4.75 1.781 0.080 80.62±6.33①73.84±5.97①4.268＜0.001角色功能61.51±4.71 63.54±5.10 1.602 0.115 77.86±5.88①68.96±4.27①6.708＜0.001

2.4 血清TNF-α、IL-6、IL-1水平

治疗后两组TNF-α、IL-6、IL-1水平均低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.05）；观察组治疗前后TNF-α、IL-6、IL-1水平较对照组降低更多，且差异具有统计学意义(P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-1水平的比较(±s，pg/L）Table 3 Comparison of serum TNF-α、IL-6、IL-1 levels between 2 groups(± s，pg/L）

表3 两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-1水平的比较(±s，pg/L）Table 3 Comparison of serum TNF-α、IL-6、IL-1 levels between 2 groups(± s，pg/L）

注：与治疗前比较，①P＜0.05。

组别观察组对照组IL-1例数30 30 IL-6TNF-α tP差值4.00±1.03 2.02±0.71 8.669＜0.001治疗前10.58±3.26 10.10±3.14 0.581 0.564治疗后7.13±2.45①7.79±2.61①1.009 0.317差值3.45±0.97 2.31±0.78 5.016＜0.001治疗前8.72±3.10 8.62±2.91 0.128 0.898治疗后6.59±2.17①7.10±2.43①0.857 0.395差值2.13±0.92 1.52±0.61 3.026 0.004治疗前20.54±3.46 19.86±3.38 0.770 0.444治疗后16.54±3.17①17.84±3.42①1.526 0.132

3 讨论

肺癌属中医“肺积”“痞癖”等范畴。国医大师周岱翰教授提出肺癌病位在肺，与脾、肾两脏密切相关，“脾虚痰湿”是肺癌的关键病机之一，益气除痰法可作为脾虚痰湿型患者肺癌临证治疗之法[6-7]。

恶病质是肺癌晚期常见并发病，临床常见极度消瘦、营养摄取不足、肌力软弱、厌食，体质量下降等症状，中医分型常见于气虚痰湿型。本虚标实，以虚为主，因此肺癌恶病质形成以后，大多数患者都有气虚或阴虚证候，说明气阴两虚是恶病质的主要中医临床病机[8]。此外有文献报道，恶病质包括来自肿瘤细胞和肿瘤微环境中的细胞，包括炎症和免疫细胞的多种介质的综合因素[9]。

五参汤是在古方基础上整理的名老中医经验方，方中以沙参、玄参养阴清热为君药；党参补气健脾为臣药；丹参凉血祛瘀为佐药；苦参清热解毒为使药。诸药共奏益气养阴、祛瘀解毒之功效。前期课题组临床研究中采用五参汤治疗肿瘤化疗后气阴两虚证患者的心脏毒性反应，发现其可能通过调节免疫功能发挥较好的减毒作用；同时测定患者血清中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1，其水平均不同程度的降低，提示五参汤可能通过调节免疫功能发挥抗肿瘤功效[10]。高宇等[11]研究五参汤不仅对癌症患者炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1具有调节作用，其对老年脓毒症患者炎症介质释放和预后的影响均有疗效。

TNF-α、IL-6、IL-1炎性细胞因子参与晚期肺癌恶病质的发生及发展。IL-1是一种恶病质单核因子，主要由活化的单核-巨噬细胞产生，在生理浓度主要在局部起免疫调节作用[12]；TNF-α可引起体质量下降，肿瘤患者快速摄入TNF-α所引起的表现与恶病质相似，它所造成的代谢障碍与恶病质的代谢障碍一致，TNF-α是恶病质的相关因子，其水平高低与病情轻重相关联[13]；IL-6参与多种疾病的病理过程，肿瘤恶病质患者IL-6水平增高，提示其与疾病的进展相关[14]。

本临床研究结果提示，通过比较患者治疗前后体重变化、生活质量评分比较以及血清中炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1水平，治疗组较对照组均具有显著性差异，说明五参汤联合口服甲地孕酮分散片治疗非小细胞肺癌恶病质疗效优于单纯口服甲地孕酮分散片。

研究发现，甲地孕酮片可以改善癌症恶病质的厌食症状。精神症状和减轻癌症疼痛，但是短期小剂量治疗未见患者体重增加，使用大剂量时方出现体重的增加，同时其需要较长的用药周期，短期内不能满足患者增重的要求[15]。本研究发现，通过口服五参汤联合甲地孕酮分散片1个月，患者平均体重升高(1.09±0.21）kg；治疗后观察组较对照组生活质量得到提升；测定患者血清中炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1水平，观察组治疗后显著降低，三组评价指标较治疗前优于单纯口服甲地孕酮分散片差异均具有统计学意义。本研究结果表明，五参汤联合甲地孕酮分散片较单纯服用甲地孕酮分散片对改善非小细胞肺癌恶病质作用更优。