术前NLR、PLR在小肝癌预后评估中的临床价值

刘太省，江鹏，李晓宁，李凌，杨新彬，罗志明，张金野*

(1.广州医科大学附属肿瘤医院胸外科，2.肿瘤内科，广东 广州 510095)

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球常见的恶性肿瘤之一[1]，目前多采用手术切除为主的综合治疗模式，但手术切除后，即使是小肝癌，其术后5年复发率仍达到40%～50%，且复发和转移多发生在术后1～2年。研究认为，脉管浸润、肿瘤数目、肿瘤直径等传统临床病理参数是评估肝癌早期复发的重要因素[2]，而对无传统预后不良因素的小肝癌患者，如何准确评估其预后，筛选出术后易复发的高危肝癌患者，予以积极干预治疗，对进一步提高小肝癌患者生存率具有重要的临床意义。外周血中性/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)是影响多种恶性肿瘤预后的重要指标，NLR、PLR升高的患者生存期更短，预后更差。但上述指标在评估无传统预后不良因素小肝癌患者术后早期复发方面的研究少见，本研究选取2015年1月到2019年1月在我院行手术切除的60例小肝癌患者作为研究对象，旨在探讨术前NLR、PLR在评估此类患者术后早期复发中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准[3]：(1)初治原发性肝癌，TNM分期I期(单个肿瘤，无脉管浸润，无淋巴结转移，无远处转移)；(2)术前影像学检查提示肿瘤直径 ≤ 5 cm；(3)术前肝功能Child-pugh分级为A级；(4)所有病例术后病理均证实为原发性肝细胞癌；(5) 术前1周无明显感染病灶，外周血白细胞计数正常。排除标准：(1)随访中死于非肝癌致死病例；(2)同时或异时伴发其他类型肿瘤者。

将符合上述标准的60例小肝癌患者纳入研究，其中男50例，女10例，年龄33～76岁，中位年龄54.5岁。患者及其家属均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标和随访方法

收集患者术前1周内外周血中性粒细胞、血小板计数、淋巴细胞绝对值，计算NLR、PLR。采用NLR、PLR平均数作为截断值，对患者进行分组，其中低NLR组(NLR≤2)35例、高NLR组(NLR>2)25例，根据患者术前PLR大小分为低PLR组(PLR≤3)30例、高PLR组(PLR>3)30例。比较两组患者术后早期复发情况以及两组患者1、2、3年无瘤生存时间和总体生存时间。

术后定期进行跟踪或电话随访，综合临床体征、影像学检查(B超、CT、MRI等)，提示肝脏或远处器官出现新病灶，即诊断为肿瘤复发；术后2年内复发定义为早期复发[4]。生存时间按月计算，自手术切除肿瘤至诊断肿瘤复发或患者死亡为无瘤生存时间(disease-free survival, DFS)，总体生存时间(overall survival, OS)为手术当日至死亡日(或最近一次随访)，所有病例随访截止日期为2019年12月31日。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计数资料以例(%)表示，采用χ2检验进行比较，生存分析采用Kaplan-meier法和Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者无瘤生存率、总体生存率比较

高NLR组1、2、3年总体生存率分别为64%、49.5%、49.5%，低于低NLR组的91.1%、82.8%、76.9%(P<0.05)。高NLR组无瘤生存率分别为42.5%、36.4%、36.4%，低于低NLR组的88.3%、78.6%s、70.8%(P<0.05，)。高PLR组1、2、3年总体生存率分别为70%、51.4%、51.4%，低于低PLR组的89.5%、85.6%、79.9%(P<0.05)。高PLR组无瘤生存率分别为56.7%、48.2%、48.2%，低于低PLR组的85.3%、78.2%、68.4%(P<0.05)。见图1。

100806040200100806040200整体生存率(%)整体生存率(%)100806040200100806040200低NLR组(n=35)高NLR组(n=25)低NLR组(n=35)高NLR组(n=25)低PLR组(n=30)高PLR组(n=30低PLR组(n=30)高PLR组(n=30)012345术后时间(年)012345术后时间(年)012345术后时间(年)012345术后时间(年)整体生存率(%)整体生存率(%)

2.2 单因素及COX多因素分析结果

单因素分析结果显示，术前AFP≥400 μg/L、NLR>2、PLR>3是影响小肝癌术后无瘤生存时间和总体生存时间的危险因素(P<0.05)(表1)；将单因素分析筛选出有意义的危险因素纳入Cox回归分析，结果显示，术前AFP≥400 μg/L、NLR>2是影响小肝癌术后无瘤生存时间的独立危险因素(P<0.05)，PLR>3不是影响小肝癌术后总体生存时间、无瘤生存时间的独立预后因素(表2)。

表1 肝癌患者生存预后COX单因素回归分析

表2 肝癌患者生存预后COX多因素回归分析

2.3 高NLR、高PLR组肝癌患者术后早期复发情况

35例低NLR组患者中早期复发10例，早期复发率为28.5%(10/35)；25例高NLR组患者中，早期复发16例，早期复发率为64%(16/25)，两组比较，差异有统计学意义(P=0.008)。30例低PLR组患者中，早期复发8例，早期复发率为26.6%(8/30)；30例高PLR组患者中，早期复发18例，早期复发率为60%(18/30)，两组比较，差异有统计学意义(P=0.018)。

3 讨 论

近年来，多项研究结果表明，慢性炎症与肿瘤的发生、发展及预后密切相关[5, 6]，肿瘤周围的免疫微环境已成为研究热点。大部分中国肝癌患者有乙肝病史，从乙肝肝硬化向肝癌发展的过程中，炎症反应可能发挥着至关重要的作用。多项研究表明，NLR、PLR升高反应了中性粒细胞绝对值/血小板相对增加或淋巴细胞绝对值相对减少，一方面，中性粒细胞可产生VEGF，而VEGF的过度表达可促进肿瘤血管生成[7]，血小板可通过激活Smad和NF-κB途径，减少肿瘤细胞的免疫杀伤[8]；另一方面，淋巴细胞反映了机体的抗肿瘤免疫抑制水平，淋巴细胞的减少，有利于肿瘤细胞的增殖和转移[9]。目前，NLR、PLR在小肝癌中的研究仍较少，其在小肝癌中的预测意义仍不明确，NLR联合PLR是否能增加预后评估价值尚不明确[10-11]。

本研究收集了60例小肝癌患者的临床病理资料，选取NLR、PLR作为预测指标，旨在初步探索炎症反应在小肝癌患者中的作用，以提早筛选出有早期复发风险的患者。本研究将所有病例分为高NLR组、低NLR组和高PLR组、低PLR组，生存分析结果显示，高NLR组、PLR组患者的总体生存率明显低于低NLR组、低PLR组患者，高NLR组、高PLR组患者的无瘤生存率明显短于低NLR组、低PLR组患者，这表明NLR、PLR升高可能促进肿瘤的进展。单因素及多因素分析结果则显示，术前甲胎蛋白(AFP)、外周血NLR是影响肝癌患者术后无瘤生存率危险因素，PLR升高可导致患者预后差，易出现早期复发，但不是影响肝癌患者术后无瘤生存率的独立危险因素，这表明外周血NLR可作为小肝癌患者预后的评价指标。本研究纳入的均为小肝癌患者，已排除了传统预后不良的临床病理因素，但仍有部分病例出现了早期复发。

综上所述，NLR、PLR可作为小肝癌患者术后早期复发的临床评价指标，术前外周血高NLR、高PLR小肝癌患者的预后较差，高NLR可作为无明显传统预后不良因素的小肝癌患者预后的独立危险因素。然而本研究也存在病例纳入数量较少，未对术后PLR、NLR进行动态观察等，仍需进一步深入研究。