复治涂阳肺结核并发糖尿病患者临床特点及耐药性相关分析

吴桂辉 唐先珍 黄涛 马瑶 傅小燕 钱堃 易彦伶 张许林

肺结核患者对抗结核治疗依从性差、因抗结核药物不良反应停药、用药不规范、治愈后复发等，均会导致复治涂阳肺结核的发生。糖尿病患者大多为免疫力低下人群，患结核病风险比无糖尿病者增加2～3倍[1]。有研究表明，对于肺结核并发糖尿病的患者，复治患者较初治患者耐药率高，且耐药肺结核治愈率相对较低、药物不良反应较大、治疗花费较高，给患者带来了沉重的生理、心理、经济负担[2]。因此，了解复治涂阳肺结核并发糖尿病患者的临床特点及耐药情况具有重要意义。

对象和方法

一、研究对象

收集2018年12月至2021年1月至成都市公共卫生临床医疗中心结核病区确诊住院的复治涂阳肺结核患者287例，其中并发糖尿病患者169例(并发糖尿病组)，单纯肺结核患者118例(未并发糖尿病组)。

二、纳入和排除标准

1. 纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合《WS 288—2017 肺结核诊断》[3]中的涂阳肺结核诊断标准，且经BACTEC MGIT 960 液体培养法培养出结核分枝杆菌；(3)符合下列情况之一的复治患者：①不合理或不规律应用抗结核药物治疗≥1个月的患者；②初治失败或复发患者；(4)符合《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册(糖尿病分册)2015年版》[4]中糖尿病诊断标准：有糖尿病症状(典型症状包括多饮、多尿、多食和不明原因的体质量下降)，空腹静脉血糖>7.0 mmol/L，随机或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h静脉血糖>11.1 mmol/L，若无症状，需非同日2次检测明确。

2. 排除标准：菌种鉴定为非结核分枝杆菌者。

三、 研究方法

从电子病历数据库中查询并记录患者的年龄、性别、身高、体质量、合并其他部位结核情况、复治次数及有无自行停药，症状包括有无发热及咯血，肺部病灶累及范围(双肺整体为6个肺野，病灶占肺野累及的范围)、空洞数量、耐药情况等。

结核分枝杆菌菌种鉴定采用美国BD公司BACTEC MGIT 960 System 全自动分枝杆菌培养系统。采用MicroDST微孔板药敏培养法进行表型药物敏感性试验(简称“药敏试验”)。试验药物包括异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、阿米卡星(Am)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、丙硫异烟胺(Pto)、对氨基水杨酸(PAS)、氯法齐明(Cfz)。

四、耐药分类

利福平耐药结核病：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实对RFP耐药。多耐药结核病：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实对1种以上一线抗结核药物耐药(但不包括同时对INH和RFP耐药)。耐多药结核病(MDR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实至少同时对INH和RFP耐药。准广泛耐药结核病(pre-XDR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实在耐多药的基础上对1种氟喹诺酮类药物或1种二线注射类抗结核药物耐药，即MDR+氟喹诺酮类药物耐药或MDR+二线注射剂耐药。广泛耐药结核病(XDR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实在耐多药的基础上至少同时对1种氟喹诺酮类药物和1种二线注射类抗结核药物耐药。

五、统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计数资料以“率(%)”表示，组间差异的比较采用χ2检验；计量资料均进行正态分布检验，偏态分布的计量资料以“中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]”描述，组间差异的比较采用非参数检验；均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床特点

复治涂阳肺结核患者共计287例，并发糖尿病患者共计169例(入院后新诊断糖尿病患者19例)，男性占88.8%(150/169)，年龄23～81岁，体质量指数(BMI)：14.7～34.5，咯血者占46.2%(78/169)，发热者占23.1%(39/169)，复治次数≥2次者占50.3%(85/169)，既往有自行停药的患者占57.4%(97/169)，肺部病变累及肺野1～6个，肺部空洞>3个者占57.4%(97/169)。未并发糖尿病的涂阳患者共计118例，其中男性占73.7%(87/118)，年龄15～84岁，BMI为 13.2～39.8，咯血者占30.5%(36/118)，发热者占25.4%(30/118)，复治次数≥2次者占51.7%(61/118)，既往有自行停药的患者占49.2%(58/118)，肺部病变累及肺野1～6个，肺部空洞>3个的患者占42.4%(50/118)。

并发糖尿病组与未并发糖尿病组相比，男性患者较多、年龄较大、BMI较高、咯血者较多、肺部空洞>3个的患者较多、肺部病变累及肺野较广泛，差异均有统计学意义；而两组在发热、复治次数、自行停药方面差异均无统计学意义，见表1。

表1 不同特征在并发糖尿病组与未并发糖尿病组复治涂阳肺结核患者中的分布情况

并发糖尿病组患者并发其他部位结核的发生率从高到低依次为：结核性胸膜炎(47.9%，81/169)、支气管结核(16.0%，27/169)、结核性心包炎(13.0%，22/169)、淋巴结结核(12.4%，21/169)、腹腔结核(7.1%，12/169)、结核性脑膜炎(1.8%，3/169)、咽喉结核(1.8%，3/169)、泌尿系结核(1.2%，2/169)、骨关节结核(1.2%，2/169)；未并发糖尿病组患者并发其他部位结核的发生率从高到低依次为：结核性胸膜炎(44.9%，53/118)、支气管结核(22.0%，26/118)、淋巴结结核(19.5%，23/118)、结核性心包炎(18.6%，22/118)、腹腔结核(5.1%，6/118)、咽喉结核(1.7%，2/118)、结核性脑膜炎(0.8%，1/118)、泌尿系结核(0.8%，1/118)、骨关节结核(0.8%，1/118)。

二、耐药情况

在287例复治涂阳肺结核患者中，并发糖尿病患者的耐药率前3位为INH(50.3%，85/169)、RFP(41.4%，70/169)、Sm(27.8%，47/169)；耐多药率为35.5%(60/169)；准广泛耐药：MDR+二线注射剂耐药率为7.7%(13/169)、MDR+氟喹诺酮类药物耐药率为6.5%(11/169)；广泛耐药率为4.7%(8/169)。未并发糖尿病患者耐药率前3位为INH(27.1%，32/118)、RFP(22.9%，27/118)、Sm(17.8%，21/118)；耐多药率为22.0%(26/118)；准广泛耐药：MDR+二线注射剂耐药率为4.2%(5/118)、MDR+氟喹诺酮类药物耐药率为4.2%(5/118)；广泛耐药率为1.7%(2/118)。并发糖尿病组的耐多药率较高，差异有统计学意义；两组MDR+二线注射剂耐药率、MDR+氟喹诺酮类药物耐药率、广泛耐药率差异均无统计学意义(χ2=1.411、0.681、1.908，P=0.235、0.409、0.167)，见表2。

表2 复治涂阳肺结核并发糖尿病组与未并发糖尿病组患者的耐药情况 [例(耐药率，%)]

讨 论

肺结核患者并发糖尿病时，细菌识别、吞噬活性和细胞活化的缺陷导致趋化因子和细胞因子的产生受损，延缓适应性免疫的启动，且免疫受损、杀死细胞内细菌能力下降，可能导致细菌负荷增加、慢性炎症和中央坏死，促进细菌播散和肺结核病情进展[5]。由于糖尿病发病率逐年上升，可能延缓结核病疫情下降速度，结核病和糖尿病的双重负担已成为全球主要的公共卫生问题。中国为糖尿病高发国家，亦是结核病高负担国家，Song等[6]研究提出，应对糖尿病患者进行常规肺结核筛查，以便于更好地控制结核病疫情。糖尿病不但增加结核病的感染风险，还可能影响结核病的治疗效果，复治肺结核更容易发生治疗失败，导致结核病进展和死亡[7]。因此，复治涂阳肺结核并发糖尿病患者应该受到充分重视，分析其临床特点及耐药情况具有重要意义。

汪清雅等[8]研究结果表明，对于复治肺结核患者，并发糖尿病患者的平均年龄为(56.49±12.45)岁，高于未并发糖尿病患者平均年龄[(46.77±16.49)岁]；本研究结果示，复治涂阳肺结核患者并发糖尿病年龄偏大，与之类似。马艳等[7]研究表明，复治肺结核患者并发糖尿病与单纯肺结核患者年龄、BMI比较差异均有统计学意义，复治肺结核患者年龄40～59岁、≥60岁，BMI<18.5、BMI≥24是其并发糖尿病的危险因素。本研究表明，复治肺结核并发糖尿病患者BMI较高，提示对复治肺结核患者应该充分评估BMI，对于超重或肥胖患者应引起重视，控制体质量；对营养不良者在控制血糖的同时应进行恰当的营养支持治疗。本研究还表明，男性患者占比较高，可能与男性自身不够重视疾病、承载的社会和经济压力大、血糖控制欠佳、治疗依从性差有关，提示更应重视对男性进行糖尿病和结核病的筛查，及早干预。肺结核患者出现咯血、空洞的频率较高[9]，Leung等[10]研究表明，在肺结核患者中，糖尿病与更多的胸部症状独立相关，肺部病灶较广泛，空洞较多。本研究结果表明，复治肺结核并发糖尿病患者仍具有上述临床特点。金龙等[11]研究表明，肺结核并发糖尿病患者更易出现发热。但本研究复治肺结核患者中，无论是否并发糖尿病及发热情况差异均无统计学意义，这可能与住院部患者病情复杂有关，未并发糖尿病患者中血行播散性肺结核、结核性脑膜炎、重症肺部感染等均可引起发热，导致这一特点不突出。复治肺结核常并发其他部位结核，并发糖尿病与未并发糖尿病患者并发其他部位结核的构成情况略有不同，了解肺结核并发其他部位结核的情况，有利于抗结核疗程的制定。

全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，复治肺结核耐药谱前4位为INH、RFP、Sm、EMB[12]。本研究结果与全国第五次结核病流行病学抽样调查结果类似。复治涂阳肺结核并发糖尿病患者的耐药情况更加严峻，这与汪清雅等[8]的研究结果一致。另外，复治肺结核并发糖尿病患者治疗的成功率较低[13]，获得性耐药的风险明显增加[2]。Mtabho等[14]研究表明，与未并发糖尿病组患者相比，并发糖尿病组患者RFP、INH血药浓度-时间曲线下面积较低，提示糖尿病患者体内抗结核药物药代动力学可能发生改变，影响患者对药物的吸收、分布、代谢，导致耐药产生。另外，肺结核并发糖尿病患者可能出现肺部病灶较广泛、空洞较多，甚至出现巨大空洞，局部组织无法达到有效的药物浓度，长期低浓度的刺激可能会增加耐药性的产生[15]。并发糖尿病组患者可能存在相关并发症，如周围神经炎、视网膜病变、糖尿病肾病等，使得抗结核药物选择受限，同时该类患者可能更容易发生药物不良反应，导致反复调整抗结核方案，甚至中断、终止治疗[11]，因此产生获得性耐药，导致抗结核效果欠佳及失败。复治亦为结核病发生耐药的危险因素，复治肺结核患者更易发生治疗失败，治疗失败与产生耐药明显相关，复治耐药及治疗失败相互影响，形成恶性循环[16]。因此，复治涂阳肺结核并发糖尿病的患者耐药情况可能更为严峻，治疗难度较大。

综上所述，更应该重视糖尿病与结核病的共病筛查及治疗。对复治肺结核患者应常规行快速分子药敏检测及表型药敏试验，精准制定抗结核治疗方案，并对并发糖尿病患者实施有效的健康教育，良好地控制血糖。本研究不足之处在于没有进行治疗效果的评价与随访，样本量偏少，且本院住院部常收治重症、难治性结核病患者，结果可能会有一定偏倚，今后应该进行多中心研究，进一步观察复治肺结核并发糖尿病的危险因素、耐药情况及治疗结局，研究复治肺结核并发糖尿病的耐药机制，为结核病的防治工作提供新思路。