动力学模型在天津市肺结核发病率预测及防控策略效果评估中的应用

俞社根 贾忠伟

作为全球十大死因之一，结核病是一个全球性的公共卫生问题。2019年，全球新增约1000万例结核病患者，结核病发病率为130/10万[1]。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)提出，2025年将结核病发病率下降到55/10万以下，2035年时将结核病发病率降至10/10万以下，并于2050年消灭结核病(发病率<1/10万)[2]。

中国一直在积极推进结核病的控制进程，于2005年实现了现代结核病控制策略(DOTS)全覆盖[3]。结核病发病率从1990年(130/10万)到2010年(74/10万)下降了43.1%[1]。在2013年我国结核病治疗成功率达到92.9%[4]。但我国仍是全球30个结核病高负担国家之一，结核病患者例数位居世界第3位[1]。中国是结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)负担最重的国家，约3.5亿感染者有发病风险[5]。目前，结核病防治仍然采用以控制传染源为核心的措施，仅靠该措施很难实现世界卫生组织在2035年的目标[6]。

天津市连续多年肺结核报告发病率为全国最低，是我国肺结核控制最好的地区之一[7]。如果天津市没有在2035年实现世界卫生组织的目标，则初步推断我国其他地区实现这一目标也有较大难度。因此，如何预测天津市肺结核疫情并控制天津市肺结核流行是亟需解决的问题。目前，已有不少用于肺结核防控策略的数学模型研究[8-9]，但还没有针对天津市肺结核流行情况的模型。本研究通过建立肺结核耐药和复发的数学模型，使用天津市肺结核报告发病率数据，从理论上拟合肺结核在天津市的传播过程，预测天津市肺结核疫情变化趋势，并评估不同防控策略效果，为制定有效的肺结核干预措施提供科学依据。

资料和方法

一、资料来源

天津市肺结核报告发病率数据来源于中国疾病预防控制中心公共卫生科学数据中心，天津市人口学数据来源于《中国统计年鉴2020》[10]，模型中各个参数来源见表1。

二、研究方法

(一)模型构建

根据肺结核的发病和传播特点，在Blower等[11]提出的模型上做出改进，将天津市全部人群分成5个类别：易感者(S)、LTBI(E)、非耐多药肺结核患者(I1)、耐多药肺结核患者(I2)、治疗成功者(R)。提出几个假设：(1)人群混合均匀，所有个体之间的相互接触可能性是相等的；(2)患者与易感者接触具有一定的传染力；(3)治疗成功者可复发为肺结核患者；(4)人口总数相对稳定，人口补充来自于每个周期的出生人口，人口流失来自于各个状态人群自然死亡和肺结核患者因病死亡。

在上述定义和假设下，构建出的模型流程如图1 所示。

图1 肺结核动力学传播模型流程图

模型方程如下：

(1)

模型共涉及5个变量和14个参数，每个方程分别代表每个仓室人数在单位时间内的变化率，右侧是导致仓室人数变化的各个移入移出项，本模型研究的单位时间为1年。模型中，Λ表示人口补充率；β1、β2分别表示非耐多药患者和耐多药患者的传染率；κ1、κ2分别指从LTBI向非耐多药患者、耐多药患者的进展率；ρ代表非耐多药患者向耐多药患者的进展率；τ表示活动性肺结核患者的发现率；γ1、γ2代表两组患者的治疗成功率；ω1、ω2表示治疗成功者复发为非耐多药患者和耐多药患者的复发率；μ0、μ1和μ2分别表示自然死亡率和两类活动性肺结核患者的因病死亡率。

(二)模型拟合

模型中Λ、ρ、τ、γ1、γ2、μ0、μ1、μ2的取值及参考文献如表1所示。引入参数κ、σ1与ω、σ2。κ为LTBI 向活动性肺结核患者的进展率，σ1为初治患者的耐药率，则κ1、κ2分别表示为κ(1-σ1)和κσ1。ω为治疗成功者的复发率，σ2为复发患者的耐药率，则ω1、ω2分别表示为ω(1-σ2)和ωσ2。σ1、σ2和ω的取值及参考的文献列于表1中，β1、β2与κ的取值则在与肺结核疫情拟合时确定。

表1 模型参数值

在其他参数不变的情况下，改变各防控策略所对应的参数值，比较天津市在不同防控策略下肺结核的发病率。本文分析了3种情况：降低易感者的感染率(β1、β2)，降低LTBI到活动性肺结核患者的进展率(κ1、κ2)，降低治疗成功者的复发率(ω1、ω2)。前两项分别对应降低肺结核传染效率和对LTBI进行预防性治疗；第三项为了解现阶段是否亟需可降低治疗成功者复发率的治疗方式。

结 果

x= [E,I1,I2,R],

记b1=κ1+κ2+μ0,b2=ρ+τγ1+μ0+μ1,b3=τγ2+μ0+μ2,b4=ω1+ω2+μ0, 则有：

则

疾病的基本再生数为FV-1最大特征根，即方程|λI-FV-1|=0的最大解，

其中：

V12=κ1(b3b4-τγ2ω2)+κ2τγ2ω1,

V13=κ1(ρb4+τγ1ω2)+κ2(b2b4-τγ1ω1),

|V|=b1[b2(b3b4-τγ2ω2)-ω1(ρτγ2+τγ1b3)].

二、发病率预测及防控策略效果评估

利用表1中的参数预测天津市肺结核发病率。模型对2016、2017和2018年报告发病率的预测值与真实报告数据的相对误差分别为0.76%、1.30%和-1.54%，其大小均<5%。图2显示了对天津市肺结核发病率的预测结果，天津市的报告发病率在2017—2050年间将持续下降，其中，2025年时的报告发病率为20.2/10万，可以实现世界卫生组织提出的在2025年将结核病发病率控制在55/10万以下的目标。但是模型预测在目前防控策略下，天津市2035年的肺结核报告发病率为18.3/10万，离实现2035年目标(<10/10万)仍有差距。

图2 天津市肺结核报告发病率变化趋势图

调整模型中的参数值模拟不同的肺结核防控策略和不同防控策略强度的效果。减小参数β1和β2取值，即降低模型中易感者的感染率，用来模拟加强个人防护和隔离传染性患者的防控策略对肺结核发病率的影响。模拟结果发现，随着β1和β2减小，肺结核发病率会随之略微下降，当β1和β2下降50%时，预测2035年天津市肺结核报告发病率为17.8/10万(图3)。

图3 减小参数 β 1和 β 2取值对天津市肺结核报告发病率的影响

减小参数κ1和κ2取值，即降低LTBI向活动性肺结核患者的进展率，发现天津市肺结核发病率有明显下降，当κ1和κ2下降50%时，预测2035年天津市肺结核报告发病率为9.86/10万(图4)。

图4 减小参数κ 1和κ 2取值对天津市肺结核报告发病率的影响

减小参数ω1和ω2取值，即降低治疗成功者的复发率，也可使天津市的肺结核发病率略微下降，当ω1和ω2下降50%时，预测2035年天津市肺结核报告发病率为17.9/10万(图5)。

图5 减小参数ω 1和ω 2取值对天津市肺结核报告发病率的影响

讨 论

对肺结核防控策略进行分析发现，3个防控策略中，降低LTBI向活动性肺结核患者的进展率(κ1、κ2)对肺结核疫情的控制效果最好。如果将进展率降为原来的50%，预计天津市肺结核发病率将在2035年降为9.86/10万，能够实现世界卫生组织2035年的控制目标。这说明大量的LTBI可能是目前肺结核发病率下降速度缓慢的原因。世界卫生组织估算全球LTBI人群接近20亿，约占全世界人口的1/3[1]。2000年我国第四次全国结核病流行病学抽样调查结果表明，全年龄组结核菌素皮肤试验硬结平均直径≥10 mm者占28.3%[22]。另外两种防控策略仅能使肺结核发病率略微下降。降低患者与易感者接触的传染率(β1、β2)仅可使肺结核报告发病率略微下降，但该措施是干预结核分枝杆菌传播最直接的方式，可减少携带结核分枝杆菌的人群数量(包括LTBI、活动性肺结核患者及治疗成功者)。降低肺结核传染率可通过加强个人防护和隔离传染性患者实现，该措施还可防控其他经呼吸道传播疾病，如新型冠状病毒肺炎、流感等。改变治疗成功者的复发率(ω1、ω2)，发现复发率降低不能使天津市肺结核报告发病率显著下降，这表明寻找降低肺结核患者复发率的治疗方法不是当前结核病防控最紧迫的研究方向。

本研究发现，庞大的LTBI人群是肺结核报告发病率下降缓慢的原因之一，因此需要加强针对LTBI人群的有效管理，这与Huynh等[6]的研究结果一致。我国LTBI人群发病风险特征尚未明确[23]，因此可开展LTBI流行状况的调查，明确LTBI人群发病风险特征并用于制定适合该人群的干预策略。其次，可参考世界卫生组织[24]建议和《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》[25]针对LTBI 高危人群开展预防性服药治疗，探索更适合我国人群药物代谢特征的短程和超短程治疗方案。第三，LTBI人群预防用疫苗也是一个值得关注的研究方向，我国母牛分枝杆菌疫苗已完成Ⅲ期临床试验，无细胞耻垢分枝杆菌灭活疫苗已完成Ⅱ期临床研究，重组结核AEC/BC02疫苗已进入Ⅰ期临床研究[26]。耐多药结核病也是结核病防控面临的一个严重问题，我国1990、2000、2010年三次结核病流行病学抽样调查结果显示，异烟肼和链霉素的初始耐药率均呈现上升趋势[27]，且耐多药患者治愈后有更高的复发风险[28]。目前降低复发风险的方法较少，有研究表明患者在治疗成功后继续至少18个月的药物治疗可降低复发风险[29]。

本研究仍然存在几点局限性。首先，模型运行、预测时使用固定参数值，而随着结核病诊断、治疗、预防、管理等防控策略的演变，模型各参数的取值必然发生变化，因此模型仅能从理论上预测防控策略不变的情况下肺结核疫情的变化趋势。其次，由于部分参数值获取困难，在模型拟合时参考了结核病疫情负担相近，且社会经济和卫生服务条件相近的北京、上海等城市的研究结果，可能会对预测结果造成影响。第三，本文在进行防控策略评价时，仅从理论上估计了不同策略对肺结核报告发病率的影响，对实现这些参数取值的防控策略可能涉及的技术、伦理和成本等问题还需后续研究。