延胡索化学成分和药理作用研究进展
2021-10-12陈斯
陈斯
(四川省第二中医医院,四川 成都 610000)
延胡索为罂粟科植物延胡索(Corydalis yanhusuoW.T.Wang)的干燥块茎,又称元胡[1]。延胡索药用历史悠久,始载于《雷公炮炙论》,一名“延胡”,经考证其为现代延胡索的旧称[2]。唐代陈藏器所著《本草拾遗》始名延胡索,其最初产地为辽宁及河北东北部等地[3]。明朝后延胡索产地发生变迁,直至清代开始有产自浙江的记载,逐渐成为浙江道地药材,为传统道地药材“浙八味”之一[3]。目前,延胡索在浙江东阳市、磐安县以及仙居县等地产量较大,其中“磐安元胡”获得了国家地理标志认证商标[4]。延胡索具有活血、行气、止痛的功效,可用于血瘀气滞诸痛证,主要药效物质基础为生物碱类成分[5]。现代药理研究表明,延胡索具有镇痛、镇静催眠、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗溃疡、抗肿瘤、抗抑郁等药理作用[6]。本研究拟针对中药延胡索的化学成分、药理作用方面进行综述,旨在为延胡索未来的深入研究提供参考。
1 化学成分
延胡索中的主要化学成分为生物碱,在其原药材中,叔胺类生物碱含量约为0.65%,季铵型生物碱含量约0.3%[7]。延胡索中生物碱类成分按照结构类型可分为原小檗碱类、阿朴啡类、原阿片类等,以原小檗碱最多[8]。《中药大辞典》中记了延胡索中含有的生物碱类成分20余种[9]。此外,关秀锋等研究发现,除了生物碱,延胡索中还含有甾体类、有机酸、糖类、核苷类以及铜、铁等微量元素[10]。截至目前,延胡索中已分离鉴定出化学成分110 余种[11],主要化学成分见表1。其中,延胡索中主要有效成分/标志性成分为延胡索乙素,《中华人民共和国药典》(2020 版)中规定,其含量测定以延胡索乙素(结构式见图1)计不得少于0.050%[1]。
图1 延胡索乙素化学结构式
表1 延胡索中主要化学成分
2 药理作用
2.1 镇痛
延胡索性味辛散温通,既能活血又能行气,历来为止痛要药[5]。现代研究表明,延胡索乙素,即消旋四氢帕马丁(dl-tetrahydropalmatine,dl-THP)为主要镇痛物质基础,其左旋体止痛作用较右旋体强,对慢性持续性钝痛效果最佳,其镇痛程度甚至能达到典型镇痛药吗啡的40%[12-13]。一般认为,dl-THP 能阻扰中枢多巴胺受体,抑制由于背根节神经元(DRG)损伤所致的持续性钠电流而抑制损伤神经元自主放电,从而缓解疼痛[14]。邵敬宝等[15]研究发现,延胡索总生物碱能有效抑制中枢和外周疼痛。张笑恺[16]研究亦发现,dl-THP 具有中枢止痛作用,能治疗因疼痛而引起的失眠。姜海波等[17]研究表明,dl-THP 能显著解除坐骨神经慢性压迫性损伤所致神经病理性疼痛。于晓利等[18]发现,延胡索水煎液能缓解慢性炎性疼痛。
2.2 抗焦虑、镇静催眠
延胡索具有抗焦虑作用,其主要物质基础亦为dl-THP。LEUNG 等通过高架迷宫(一种用于抗焦虑评估的行为模型)证实了当给予小鼠口服低剂量dl-THP时,能较好缓解小鼠的焦虑症状,并通过苯二氮卓类药物位点γ-氨基丁酸受体起作用[19]。除此之外,dl-THP 还具有镇静催眠作用。孙婷婷等[13]研究发现,dl-THP 镇静催眠作用最强,丑素次之而奎素最差。有资料记载,左旋延胡索乙素(levo-tetrahydro⁃palmatine,L-THP)可使脑电由低幅快波转化为高幅慢波。延胡索能减少快波睡眠和深度慢波睡眠时相,产生近似于生理睡眠作用[20]。
2.3 抗心肌缺血、脑缺血
延胡索总碱具有显著的抗心肌缺血作用,其中主要物质基础为季铵型生物碱,包含黄连碱、巴马汀、小檗碱等,并通过“多成分-多靶点”途径起治疗作用[21]。其作用机制主要通过调节心肌细胞能量代谢,改善血液流变性,降低心肌酶浓度等作用减少心肌细胞凋亡,减轻心肌细胞炎症反应等达到治疗目的[22-23]。杨堃等[24]研究发现,延胡索总生物碱对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌梗死具有一定的保护作用,能保护心功能,减轻心肌损伤和凋亡。张萍等[25]研究亦证实,延胡索提取物能显著缩小大鼠心肌梗死面积,使钠泵(Na+-K+-ATPase)和钙泵(Ca2+-ATPase)活性增强,进而促进钠、钙离子交换,减轻心肌细胞内钙超载现象,从而改善心肌缺血情况。此外,梁健等[26]研究发现,dl-THP 具有抗脂质过氧化作用,能减轻脑缺血再灌注大鼠大脑的神经功能和脑组织的损伤,降低其脑组织超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)和乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)的活性,降低丙二醛的含量等,进而起到抗脑缺血的作用。
2.4 抗胃肠道溃疡作用
研究表明,延胡索对大鼠幽门结扎性溃疡、应激性溃疡、阿司匹林溃疡、醋酸溃疡等具有改善作用,但是针对利血平溃疡无显著作用,且延胡索总生物碱具有很强的抗溃疡作用,还能抑制胃酸酸度和胃蛋白酶活性[27-28]。LI 等[29]发现延胡索总生物碱对醋酸导致大鼠胃溃疡具有改善作用,并通过代谢组学的方法发现了10 种与胃溃疡相关的差异代谢物,而给予延胡索总生物碱后多数代谢物回复至正常水平,提示了延胡索抗溃疡的潜在作用机制。
2.5 抗肿瘤
20 世纪以来,不断有研究表明延胡索中的多种成分,如延胡索碱、dl-THP、小檗碱、黄连碱等具有广泛的抗肿瘤活性[30]。张国铎[31]研究发现延胡索总生物碱对人胃癌、肝癌、肺癌等10 余种实体瘤细胞系均具有抑制作用,并呈剂量依赖关系;其中,延胡索总生物碱可影响人肝癌细胞HepG2细胞周期,使其阻滞在S期,能显著改变其miRNA 的表达。桑晓媛等[32]发现延胡索脂溶非酚性生物碱有很强的抑制SMMC-7721肝癌细胞增殖生长的作用,其中海罂粟碱活性最强。TIAN 等[33]研究发现,延胡索中金黄紫堇碱能通过增加活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的含量,降低谷胱甘肽和SOD 的含量诱导癌细胞氧化损伤,最终通过激活ROS 依赖的内质网应激,且剂量依赖性地抑制大肠癌细胞的活力并诱导其凋亡。HU 等[34]发现延胡索中去氢紫堇碱能通过使MAPK 信号传导失活而抑制黑色素瘤的增殖、迁移和侵袭,甚至具有成为治疗黑色素瘤新药的潜力。
2.6 戒毒作用
杨晓辉[35]等就中医药戒毒方面展开研究,发现包括延胡索在内的诸多中药均具有改善多种药物所致成瘾的戒断症状。江维宁等[36]发现,l-THP 和延胡索甲素能针对吗啡所致大鼠成瘾后的身体和精神依赖起调节作用,且其成分本身不具有精神依赖性,其中l-THP 的生效剂量显著低于延胡索甲素。另有研究表明,延胡索碱和l-THP可能通过阻断吗啡诱导的多巴胺D2受体下调和谷氨酸受体上调,对吗啡引起的脑内多巴胺和谷氨酸传递变化的起拮抗作用,进而可能在防治阿片类药物滥用和成瘾方面具有治疗潜力[37]。FAISON 等[38]研究表明,给大鼠预给药l-THP 可降低其对尼古丁的吸收,提示其对尼古丁成瘾具有治疗潜力。此外,DU 等[39]研究发现,l-THP 对氯胺酮诱导的条件位置偏好模型(药物精神依赖性经典实验模型)大鼠具有潜在治疗作用,其潜在的分子机制可能与抑制细胞外调节激酶和cAMP 反应结合蛋白在海马和纹状体的磷酸化有关。
2.7 其他
有研究表明,延胡索可作用于内分泌系统,具有提升甲状腺-性腺轴功能,从而加强内分泌系统功能。dl-THP 可升高大鼠脑部下垂体促肾上腺皮质激素水平,还能降低外周组织中的儿茶酚胺水平;l-THP 还能大幅度升高血清催乳素水平,推测其具有D2受体拮抗作用[7]。此外,LI等[40]研究指出,延胡索具有抗血小板聚集作用,并发现P2Y12 受体可能是该作用的直接靶蛋白,同时该研究还提到延胡索中去氢紫堇碱具有抗血小板聚集作用,系通过增加血小板环磷酸腺苷(cAMP)和降低cGMP 水平,并抑制ADP 诱导的第四因子(PF4)的表达起到抗血小板聚集作用。部分研究表明,延胡索具有抗抑郁作用。ZHANG 等[41]以乙酸乙酯为媒介,从延胡索中分离出7 种具有抑制单胺氧化酶-A(Monoamine oxidase-A,MAO-A)作用的化合物,而MAO-A 被认为是抑郁症的重要治疗靶标,故推测延胡索具有抗抑郁作用。SUN 等[42]亦发现,在体外实验中,延胡索具有促进神经增殖作用;在体内实验中,延胡索表现出能降低抑郁症模型小鼠体内的血浆皮质酮水平,抑制海马前体细胞增殖并抑制海马细胞凋亡,表现出抗抑郁样作用。
3 结语
延胡索作为临床常用中药之一,主要有效成分为生物碱类成分,对人体各大系统均有显著作用,包含中枢神经系统、心脑血管系统、消化系统以及内分泌系统等。因此,延胡索在临床上主要用于治疗心血管疾病[43]、炎症[44]、失眠症[45]等,且安全性良好,但应格外注意其临床使用禁忌证,即孕妇禁用和体虚患者慎用[1]。
但是,本研究在梳理延胡索国内外文献的过程中发现,在药理研究方面,目前多集中在基于其传统功效的镇痛、镇静催眠等方面,而在新兴领域如戒毒作用、抗血小板聚集以及抗抑郁等方面的研究较缺乏。因此,有关延胡索今后的药理研究应利用现代科学研究新思路、新方法的基础上重点集中在戒毒作用、抗血小板聚集及抗抑郁等方面,以期扩展延胡索的应用范围,进而促进延胡索中药材资源的有效利用。