替吉奥联合奥沙利铂同步IMRT放疗对晚期结肠癌患者miR-21及免疫因子的影响

陈公安 王贺玲 李宏伟 王刚

（郑州市第三人民医院肿瘤放疗科，河南 郑州 450000）

晚期结肠癌患者主要以便血、腹痛为主要表现，临床多以化疗药物（如奥沙利铂）和调强放疗（Intensity modulated radiation therapy，IMRT）治疗来延长患者的生存周期。然而晚期结肠癌患者的肿瘤细胞增殖较快，微小核糖核酸-21（MicroRNA，miR-21）在多种肿瘤中显著表达，在肿瘤的发生与发展过程中起着重要作用，由于常规治疗方案不能有效抑制肿瘤细胞的增殖，因此对于降低肿瘤高表达miR-21的疗效欠佳[1]。

替吉奥是由替加氟、奥替拉钾与吉美嘧啶制成的复方制剂，抑制miR-21的表达，提高免疫功能，可用于治疗胃癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤[2]，但联合奥沙利铂与IMRT治疗晚期结肠癌是否会增加放疗与化疗疗效尚缺乏研究。本研究拟探讨替吉奥联合奥沙利铂同步IMRT对晚期结肠癌患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准，患者签订知情同意书。选取我科2018年9月至2020年5月期间收治的91例晚期结肠癌患者，按随机数字表法分为对照组（n=45）和观察组（n=46）。

对照组中男25例，女20例，年龄52～65岁，平均年龄58.54±4.33岁；病程1～4 y，平均病程2.16±0.31 y；病理分期：Ⅲb期19例，Ⅳ期26例。观察组男23例，女23例，年龄54-65岁，平均年龄59.42±4.32岁；病程1-4 y年，平均病程2.16±0.31 y；病理分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期23例。上述资料无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：符合结肠癌的诊断[3]，病理分期在Ⅲb～Ⅳ期；功能状态评分≥70分；依从性良好。排除标准：其他原发性肿瘤；贫血；药物不耐受。

1.2 方法

对照组患者采用奥沙利铂（奥赛康药业，50 mg/瓶，H20064296）同步IMRT化疗，具体如下：奥沙利铂130 mg·m-2加入5%葡葡萄糖溶液250-500 mL中，静脉输注2-6 h，3 w给药一次。IMRT5野共面照射，主野方向0°、72°、144°、216°和288°。

观察组患者在对照组治疗基础上联合替吉奥（齐鲁制药，H20140138）治疗，根据体表面积给药：<1.25 m2的首次剂量40 mg，1.25-1.5 m2的每次50 mg，>1.5 m2每次60 mg。每日早晚餐后口服，连续给药28 d，休息14 d为一个治疗周期。

两组患者均治疗4个周期，观察至治疗后4 w判断临床疗效[3]：完全缓解（Complete Response，CR）：肿瘤病灶完全消失，且持续时间>4 w；部分缓解（Partial Response，PR）：病灶相较于治疗前缩小>50%以上，且持续时间>4 w；稳定（Stable Disease，SD）：病灶相较于治疗前缩小<50%，且持续时间>4 w；疾病进展（Progression Disease， PD）：治疗后的病灶面积较治疗前增加。临床缓解率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.3 测定免疫因子与miR-21表达水平

分别于治疗前以及治疗后4 w采集患者静脉血3 mL，以3500 r·min-1离心10 min后取血清，采用实时荧光定量聚合酶链式反应（Polymerase chain reaction， PCR）测定miR-21水平；应用酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法测定血清白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、血清肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）及血清干扰素-γ（Interferon-γ，INF-γ）水平。

1.4 统计学方法

通过SPSS20.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料采用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比

观察组CR、PR、SD、PD分别为15（32.61%）、14（30.43%）、8（17.39%）、9（19.57%）；对照组CR、PR、SD、PD分别为9（20.00%）、11（24.44%）、11（24.44%）、14（31.11%）。

观察组的临床缓解率63.04%（29/46）明显高于对照组的44.44%（20/45）（χ²=4.137，P=0.042）。

2.2 免疫因子与miR-21表达水平对比

与治疗前相比，治疗后所有患者血清免疫因子水平均较明显升高（P<0.05），miR-21表达水平明显降低（P<0.05）；与对照组相比，治疗后观察组的免疫因子水平明显升高，而miR-21表达水平明显降低（P<0.05），见表1。

表1 患者血清免疫因子与miR-21表达水平（±SD）

表1 患者血清免疫因子与miR-21表达水平（±SD）

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

组别 例 IL-2（U·mL-1） TNF-α（U·mL-1） INF-γ（U·mL-1） miR-21 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 52.15±4.33 65.28±5.37* 44.52±6.37 57.35±6.65* 16.05±3.57 19.62±4.01* 10.64±2.02 5.91±1.38* 观察组 46 51.78±4.45 71.44±6.25*# 45.28±6.45 69.34±7.21*# 16.38±3.49 25.37±4.32*# 11.25±2.24 4.85±1.23*#

3 讨论

晚期结肠癌常应用IMRT联合奥沙利铂化疗治疗，但晚期结肠癌患者的miR-21呈高表达，常规治疗抑制肿瘤细胞的效果并不理想[4]。替吉奥由替加氟、奥替拉钾、吉美嘧啶组成，替加氟在体内代谢为5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）发挥抗肿瘤作用，其联合奥沙利铂同步IMRT治疗晚期结肠癌患者，可能会提高临床疗效。

免疫功能主要由的IL-2、TNF-α、INF-γ调节，而原癌基因miR-21通过下调程序性细胞死亡因子4的表达，诱导肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移，抑制患者的免疫功能，表现为IL-2、TNF-α、INFγ水平下降，血清miR-21水平与免疫因子水平呈负相关[5]。

本研究中，观察组的临床缓解率、IL-2、TNFα、INF-γ水平均高于对照组，miR-21水平均低于对照组，说明替吉奥联合奥沙利铂同步IMRT治疗可降低晚期结肠癌患者的miR-21表达，改善免疫功能，促进患者缓解。因本研究联合放疗、化疗多种方式进行治疗，其中IMRT产生的放射线可直接抑制结肠处病灶的癌细胞增殖。化疗应用的是奥沙利铂与替吉奥两种药物，前者通过产生烷化物抑制癌细胞增殖。后者替吉奥中的替加氟在体内转变为5-FU，5-FU在体内变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，进而影响DNA的合成，起到抗肿瘤作用。

吉美嘧啶通过拮抗5-FU分解代谢酶，增高5-FU浓度，使得肿瘤内5-FU磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，延长5-FU的抗肿瘤作用[5-6]，

奥替拉西钾可通过抑制肠黏膜细胞的乳酸核糖转移酶活性，阻滞氟尿嘧啶磷酸化的过程，缓解患者的消化道不良症状，提高患者治疗依从性。多种治疗联合治疗晚期结肠癌，可有效抑制癌细胞DNA复制，减少癌细胞增殖，进而降低miR-21水平，并改善肿瘤细胞对机体免疫功能的抑制，有利于患者免疫系统的重建，提高患者血清IL-2、TNF-α、INF-γ水平，促进患者病情缓解。

综上，替吉奥联合奥沙利铂同步IMRT治疗可降低晚期结肠癌患者的miR-21表达，改善免疫功能，提高临床疗效。