美沙拉嗪灌肠联合口服对溃疡性结肠炎患者丙二醛、超氧化物歧化酶水平及炎症因子的影响

张超 李冰 张磊

（1. 郑州市中心医院消化内科，河南 郑州 450000；2. 郑州市中原区疾病预防控制中心免疫规划科，河南 郑州 450000）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种异常免疫所介导的炎症性疾病，病变部位主要位于结肠的黏膜和黏膜下层，直肠和远端结肠常受累，具有反复发作且病程长等特点，以里急后重、腹痛等症状为主要表现。该疾病具体发病机制尚未完全明确，一般认为与遗传、免疫、环境及感染等因素有关。UC患者多存在机械性屏障、化学屏障、免疫屏障等肠黏膜屏障损伤，其临床症状的出现可能与上述屏障受损使抗原进入机体、免疫过度加强有关。若不及时治疗，UC易导致出血、肠穿孔等严重并发症，威胁患者生命安全[1]。减少炎症负担、控制病情进一步发展是治疗UC的关键。美沙拉嗪是治疗UC的首选药物，口服美沙拉嗪可通过抑制前列腺素、白三烯等多种炎症因子活性而防止炎症递质所致白细胞级联放大效应，从而控制肠黏膜炎症等[2]。但药物口服后会因首过效应降低药物浓度，无法有效调节氧化应激水平，故而在一定程度上会对治疗效果造成影响。在一项动物试验中，美沙拉嗪栓剂灌肠亦可有效减轻UC小鼠结肠组织的炎性因子水平，保护肠黏膜，缓解UC，这可能与美沙拉嗪灌肠能直接进达病变位置，最大限度发挥药效有关[3]。基于此，本研究将探讨美沙拉嗪灌肠联合口服治疗UC的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2020年6月我科收治的100例UC患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各50例。本研究经郑州市中心医院伦理委员会批准（伦理批号：20170613）。纳入标准：符合《溃疡性结肠炎的治疗:基于欧洲共识和中国共识》中关于UC的诊断标准[4]，且经结肠镜检查确诊；无全身感染；近期无急性创伤史；患者同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：其他原因引起的结肠炎反应者；爆发型结肠炎患者；对本研究药物过敏者；既往合并肠道手术史者；合并重症溃疡伴肠穿孔、出血者。对照组患者男30例，女20例；年龄25～60岁，平均年龄39.52±5.86岁；病程1～4年，平均病程2.63±0.65年；病变部位：乙状结肠26例，直肠17例，其他7例。观察组男32例，女18例；年龄24～59岁，平均年龄39.55±6.01岁；病程1～5年，平均病程2.71±0.62年；病变部位：乙状结肠28例，直肠16例，其他6例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均予以调节酸碱平衡、水电解质等基础治疗。

对照组口服1.0g•次-1美沙拉嗪片（规格：0.25g*24 s；葵花药业；国药准字：H19980148），Tid，连续服用4 w。

观察组在对照组基础上加用4 g美沙拉嗪灌肠液（规格：60 g:4 g；Dr. Falk Pharma GmbH；批准文号：H20150127）灌肠，于睡前将灌肠管插入离肛门10～15 cm处进行保留灌肠一次，药物注入后抬高臀部1 h，Qd，连续治疗4周。

1.3 观察指标和评价标准

1.3.1 临床疗效[5]

治疗4周后，肠黏膜愈合良好且临床症状消失为显效；临床症状明显缓解且肠黏膜存在轻度炎症为有效，临床症状无好转且黏膜溃疡为无效。总有效率=（显效+有效）/患者例数×100%。

1.3.2 肠道黏膜Baron肠镜积分和结肠组织病理评分

治疗前后进行肠镜检查，评价Baron肠镜积分（总分3分，分越低，肠黏膜功能恢复越好）；结肠组织病理评分从腹泻频率、直肠出血、黏膜表现评价（总分9分，分越低，黏膜功能恢复越好）。

1.3.3 氧化应激

治疗前后抽取静脉空腹血5 mL，3000 rpm离心10 min，分离血清，以酶联免疫吸附法测定丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平。

1.3.4 炎症因子

治疗前后抽取静脉空腹血5 mL，3000 rpm离心10 min，分离血清，以酶联免疫法对肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）及白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）水平测量。

1.3.5 不良反应

记录治疗期间出现的不良反应，包括：恶心、乏力、腹胀。

1.4 统计学分析

所有数据使用SPSS22.1软件进行统计学分析，计数资料以例数（%）表示，采用χ²检验；计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比

观察组总有效率明显高于对照组（P<0.05），见表1。

表1 两组临床疗效对比（例数（%），n=50）

2.2 肠道黏膜对比

观察组治疗后Baron肠镜积分、结肠组织病理评分较对照组低（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肠道黏膜功能对比（±SD，n=50）

表2 两组治疗前后肠道黏膜功能对比（±SD，n=50）

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前相比，#P<0.05。

组别 Baron肠镜积分（分） 结肠组织病理评分（分） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 2.63±0.26 1.22±0.21# 6.89±1.03 2.69±0.74# 观察组 2.64±0.27 0.89±0.19*# 6.88±1.05 1.94±0.61*#

2.3 氧化应激对比

治疗后，观察组SOD水平较对照组高，MDA水平对照组低（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激对比（±SD，n=50)

表3 两组治疗前后氧化应激对比（±SD，n=50)

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前相比，#P<0.05。

组别 SOD（U•mL-1） MDA（µmol•mL-1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 75.52±8.12 96.55±9.14# 9.85±0.51 46.51±0.96*# 观察组 75.49±8.13 110.15±10.16*# 9.91±0.52 5.02±0.7*#

2.4 炎症水平对比

观察组治疗后TNF-α、IL-8水平较对照组降 低，IL-10水平较对照组升高（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后炎症水平对比（±SD，n=50）

表4 两组治疗前后炎症水平对比（±SD，n=50）

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前相比，#P<0.05。

组别 TNF-α（ng•mL-1） IL-8（μg•L-1） IL-10（μg•L-1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 43.89±4.01 23.82±2.84# 52.23±5.21 27.24±2.55# 22.10±3.21 36.41±5.38# 观察组 43.98±4.06 19.63±2.54*# 52.26±5.26 23.53±2.23*# 22.12±3.22 55.58±5.41*#

2.5 不良反应对比

治疗期间，观察组恶心、乏力、腹胀各2例，发生率为6/50（12.00%）较对照组恶心、乏力各2例，腹胀1例，发生率为5/50（10.00%）低（χ²=0.102，P=0.749）。

3 讨论

美沙拉嗪片作为治疗UC的主要药物，理论上将在口服后于回肠末端和结肠部位被分解为5-氨基水杨酸，并被肠道有效吸收。但长期临床实践发现，受病灶具体位置、个体差异的影响，该药物在仅口服的情况下不能完全被肠道吸收，使治疗效果受到影响[6]。灌肠方法是直接将药物作用于患肠，能直接作用于病灶局部，提高局部给药浓度，利于发挥药效，故本文研究了美沙拉嗪灌肠联合口服的方法对UC患者的治疗效果。

本研究中，观察组总有效率明显高于对照组（P<0.05），不良反应对比差异无统计学意义（P>0.05），说明美沙拉嗪灌肠联合口服可提高疗效且不会增加不良反应。这与黄河等人研究相符[7]。美沙拉嗪口服给药后可在肠道中崩解，作用于炎症黏膜，以控制肠壁炎症。在此基础上通过灌肠治疗能直接作用于病变部位，提高局部病灶给药浓度，充分发挥药效，美沙拉嗪灌肠联合口服可产生协同作用，以抑制UC进展，提高治疗效果。另外，美沙拉嗪分解后不产生磺胺吡啶，灌肠液能够避免药物到达胃部后发生胃排空的情况，故不会增加不良反应。

UC患者的肠道多处于菌群失调状态，进一步导致肠黏膜屏障功能降低，大量病菌经肠黏膜入侵，引发机体氧化应激反应，其中SOD、MDA是参与氧化应激反应中的重要因子，上述因子的异常状态将降低机体清除氧自由基的能力，对周围组织造成损伤，加重疾病进展[8]。本研究中，治疗后，观察组SOD水平较对照组高，MDA较对照组低，Baron肠镜积分、结肠组织病理评分较对照组低（P<0.05），提示美沙拉嗪灌肠联合口服可调节氧化应激，改善肠道黏膜功能。美沙拉嗪可通过抑制血小板活化因子，避免肠黏膜通透性增加，改善肠道黏膜功能[9]。口服给药后被回肠末端和结肠部位定位吸收，强化清除肠道自由基能力，进而改善氧化应激水平，调节肠道黏膜功能。联合美沙拉嗪灌肠能通过直肠中静脉、下静脉再到髂内静脉，避免药物在肝脏发生变化，直达病灶，发挥药物最佳疗效，清除自由基，调节氧化还原平衡状态，进一步调节氧化应激水平，改善肠道黏膜功能。

本研究中，观察组治疗后TNF-α、IL-8较对照组降低，IL-10较对照组升高（P<0.05），说明美沙拉嗪灌肠联合口服可降低炎性反应。因美沙拉嗪可通过抑制炎症反应中的前列腺素等炎症递质、缓解肠道黏膜炎症[10]。灌肠联合口服既能被时药物被回肠末端以及结肠部位分解吸收，又能直达病变位置，提高覆盖病灶处药物浓度，确保药效发挥最佳，以抑制过氧化物酶活性，减少肠壁炎症因子含量，下调炎症水平。

综上所述，美沙拉嗪灌肠联合口服可通过调节UC患者的氧化应激，改善炎症水平和肠黏膜功能，提高疗效且不会增加不良反应。因肠道菌群也参与UC发生，而本研究并未对其观察且样本量相对较少，故本研究存在一定的局限性，有待进一步研究。