星形胶质细胞⁃小胶质细胞的交互对话在神经炎症中的双重作用

郭壮 周利君

中山大学中山医学院生理教研室及中山大学疼痛研究中心（广州510080）

神经炎症是中枢神经系统（central nervous sys⁃tem，CNS）受到损伤、感染、毒素、衰老等刺激后，由以神经胶质细胞为主的非神经元因素激活而发生的一种复杂自身免疫反应。急性适度的神经炎症在CNS 发育和损伤后组织修复期起到保护作用，有助于维持内环境的稳态。但过度激活或慢性神经炎症反而会对神经组织造成损伤及毒性，与阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）等神经退行性疾病的发生发展紧密相关［1］。这表明神经胶质细胞介导的神经炎症在CNS 内环境中扮演“双重”角色。越来越多的证据显示，星形胶质细胞和小胶质细胞之间的交互对话（crosstalk）在这种双重作用的神经炎症发生发展过程中起着至关重要的作用［2］。有效控制神经炎症成为一种潜在的神经退行性疾病治疗方式。

1 星形胶质细胞与小胶质细胞

CNS 中星形胶质细胞数量最多，通过营养支持、重吸收神经递质等作用协助维持神经元的功能和CNS 稳定［3］。小胶质细胞为CNS 重要免疫细胞，能最先感知微环境的变化并快速伸出突起做出反应；作为“大脑的巨噬细胞”吞噬和清除病原体、坏死细胞及碎屑，对CNS 的发育、维持和修复具有重要作用［4-5］。值得注意的是，星形胶质细胞和小胶质细胞均具有高度的可塑性，在不同刺激下可转变为多样表型，分泌多种促炎、抗炎细胞因子以及神经营养因子，起诱导和调节神经炎症作用。在伤害或损伤因素刺激下，星形胶质细胞发生反应性星形胶质细胞增生，诱导出不同表型与功能的反应性星形胶质细胞（reactive astro⁃cyte）：A1 型偏向炎症激活，高度上调许多经典补体级联基因，能诱导突触破坏、组织损伤和神经元死亡，因而相对有害；而A2 型偏向炎症抑制，上调神经营养因子，促进组织修复和神经元存活，具有保护作用［1］。小胶质细胞的激活过程称为极化（polarization）：静息态小胶质细胞（M0）被激活成经典激活M1 型（classical microglia）或替代激活M2型（alternative microglia）［1］。M1 型小胶质细胞倾向于炎症激活，而M2 型倾向于炎症抑制。但A1/A2和M1/M2 只是粗略分类。最新研究揭示更细的分型及其与疾病进展的关联，进一步体现胶质细胞的异质性特点［6］。

星形胶质细胞和小胶质细胞是一对独特的组合：小胶质细胞可通过延伸伪足直接接触星形胶质细胞［7］；也通过分泌大量细胞因子和化学分子传递更加复杂而精准的信息［2］。这种交互对话协调和限制双方的结构和功能，并成为构建CNS 复杂调控网络的重要基础。

2 交互对话的神经保护作用

2.1 调控突触平衡CNS 发育过程中突触数量的平衡非常重要，星形胶质细胞⁃小胶质细胞的交互对话有助于共同维持突触的稳定和神经回路的形成。小胶质细胞能主动吞噬修剪突触；星形胶质细胞释放白介素⁃33（IL⁃33）可增加小胶质细胞吞噬能力，且其表达随突触的成熟而增加，表明星形胶质细胞对突触数量增加的反应促进了小胶质细胞对突触的修剪［8］。星形胶质细胞也可通过分泌转化生长因子β（TGF⁃β）正向调节C1q（comple⁃ment 1q）表达，促进小胶质细胞发挥吞噬修剪突触的功能［9］。缺血诱导的A2 反应性星形胶质细胞上调许多神经营养因子促进神经元存活生长［10］。这提示A2 型星形胶质细胞具有帮助修复功能。

2.2 激活初期炎症生理静息情况下，小胶质细胞突起终末一直处于高度动态的监视状态；在受到损伤和刺激时，星形胶质细胞和小胶质细胞会作为一个整体协同做出反应。一方面，小胶质细胞快速、自主伸展突起在健康组织和损伤组织之间建立起潜在隔离屏障；星形胶质细胞活化分泌ATP 作为内源性“危险信号”，与小胶质细胞表面嘌呤受体P2Y12 结合，产生趋化效应，招募更多的小胶质细胞定向迁移到损伤部位，伸出突起协助封闭受损的组织［11］。另一方面，星形胶质细胞和小胶质细胞会表达Toll 样受体（TLR）等固有免疫模式识别受体（PRR）来识别不同刺激，诱发炎症反应并促进组织修复。体外实验显示星形胶质细胞只有在含有0.5% ～ 1%小胶质细胞共培养时被细菌脂多糖（LPS、TLR4 激动剂）刺激后才显著释放致炎因子的；也只在共培养时才释放胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）降低炎症驱动的神经毒性，发挥神经保护作用［12］。小胶质细胞对LPS的反应也依赖于星形胶质细胞表面多巴胺受体D3（DRD3），如下调该受体的功能，则会降低小胶质细胞的活性［13］。

2.3 抑制过度炎症当炎症过度激活时，逐渐增强的抑炎效应使得两种细胞之间的对话更加复杂。星形胶质细胞分泌的血清类黏蛋白2（ORM2）通过阻断趋化因子CCL4 与小胶质细胞上C⁃C 趋化因子受体5（CCR5）相互作用，抑制小胶质细胞迁移和激活作用，并降低其促炎介质的产生及神经毒性［14］。星形胶质细胞分泌的GABA 也可下调小胶质细胞介导的炎症效应［15］。此外，星形胶质细胞还可通过嘌呤P2Y1 受体和TGF⁃β通路促进小胶质细胞表达抗炎分子精氨酸酶1 和BDNF，引导小胶质细胞转向修复表型，促进轴突生长［16］。除利用小分子作为信息交流的载体，星形胶质细胞还通过释放外泌体来传递信息至小胶质细胞并调节其功能。在创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）小鼠模型中发现星形胶质细胞通过分泌含miR⁃873a⁃5p 的外泌体促进小胶质细胞向M2型转换，发挥抑制神经炎症的作用［17］。应激状态下的星形胶质细胞也可通过自分泌和旁分泌方式释放含热休克蛋白αB⁃crystallin（CRYAB）的外泌体，抑制炎症反应的过度进展［18］。与此同时，小胶质细胞也能调控星形胶质细胞功能发挥神经保护作用。TBI 模型中小胶质细胞来源的细胞因子（TNF⁃α、IL⁃1β和IL⁃6）下调星形胶质细胞P2Y1 受体表达，将其转化为神经保护表型，加速胶质瘢痕形成［19］。

总之，小胶质细胞感受组织损伤，调控星形胶质细胞的激活；而激活的星形胶质细胞招募更多免疫细胞定向迁移到损伤部位，形成自身及相互的信息对话，促进初期炎症效应的级联放大。同时，激活的星形胶质细胞释放多种细胞因子阻止小胶质细胞的过度反应。这种交互对话在CNS 发育和稳态中发挥着非常重要的神经保护作用［2］。

3 交互对话的神经毒性

如病损较大或伤害性刺激持续存在，这种交互对话就会进一步激活并放大，导致神经炎性反应过度甚至难以控制，这会产生不同程度的神经毒性作用。

3.1 小胶质细胞诱导神经毒性A1 型星形胶质细胞2017年LIDDELOW 等［20］发现急性损伤或者内毒素诱导下，小胶质细胞通过分泌三种细胞因子（IL⁃1α、TNF 和C1q）促进其向A1 型星形胶质细胞转化，使其不仅丧失促进神经元存活、生长、突触形成和吞噬的能力，还表现出高反应性，分泌补体成分进而导致神经元和少突胶质细胞死亡。这进一步明确A1 型星形胶质细胞的神经毒性。在MS 小鼠模型中，小胶质细胞分泌的VEGF⁃β使其转化成反应性星形胶质细胞促进疾病进展，而其分泌的TGF⁃α作用则恰好相反［21］。

3.2 星形胶质细胞诱导小胶质细胞神经毒性在CNS 炎症紊乱过程中，星形胶质细胞主要通过趋化因子CCL2⁃CCR2 通路诱导小胶质细胞神经毒性反应。缺血性卒中的急性期，星形胶质细胞产生的促炎介质溶血磷脂酰胆碱便通过CCL2⁃CCR2 通路激活小胶质细胞，介导神经毒性反应［22］。此外，在脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）模型中，星形胶质细胞源性IL⁃15 通过激活小胶质细胞释放更多促炎因子（如CD86、IL⁃1β和TNF⁃α等）加速脑损伤［23］。星形胶质细胞中主要组织相容性复合体I（MHCI）过度表达和外泌体分泌会对小胶质细胞增殖及神经元数量和突起密度产生影响，从而导致小鼠社交和认知的缺陷［24］。

总之，神经炎症中的交互对话是一个多阶段的复杂过程，不仅涉及到众多的信号分子和通路，而且在特定的微环境中会表现出有利和有害的双重特点（图1）。

图1 CNS 神经炎症中的小胶质细胞与星形胶质细胞的交互对话Fig.1 Astrocyte⁃microglia crosstalk in CNS neuroinflammation

4 神经退行性疾病中的交互对话

大量证据表明两种胶质细胞交互对话和神经炎症与AD 等神经退行性病变密切相关。包围在斑块周围的胶质细胞持续暴露于由Aβ淀粉样蛋白和tau 蛋白组成的神经性斑块而被激活获得慢性炎症表型，进而增加神经元的死亡［25］。在AD 小鼠模型中，细胞内过量Aβ蛋白的沉积将诱导星形胶质细胞NF⁃κB 通路的过度激活，导致补体C3 表达上升，C3 与小胶质细胞的C3a 受体结合，抑制Aβ蛋白的清除，由此形成恶性循环，促进神经退行性病变的进展［26］。而C3a受体的缺失能减少神经炎症和病理性蛋白的沉积，并改善与疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞的细胞表型［27］。除了C3，清道夫受体A 类（scavenger receptor class A，SR⁃A）也在两种细胞的交互对话中发挥作用。SR⁃A 可以促进两种胶质细胞协作清除Aβ蛋白。SR⁃A 缺乏的小胶质细胞和星形胶质细胞对氧化应激的敏感性和NO 的产生下降，产生的促炎因子却增加了7 倍，抗炎因子的释放减少到原来的1/12，进而抑制对胶质细胞炎症反应的调节，并促进Aβ蛋白的沉积［28］。此外，小胶质细胞中过量动力相关蛋白（Drp1）通过线粒体受体fission 1（Fis1）促进线粒体过度分裂及碎片的释放，再激活A1 型星形胶质细胞进一步扩散神经炎症导致神经元细胞的死亡，最终促进神经退行性病变的进展［29］。这些机制可能有助于AD 的进展。

5 调控神经胶质的激活将成为防治神经退行性疾病的新策略

A1 型星形胶质细胞不仅在CNS 损伤后迅速形成；也在各种人类神经退行性疾病如AD、PD 和MS中都有丰富的表达；而抑制A1 型星形胶质细胞的形成可阻止体内轴突切除的中枢神经元死亡［20］。这提示抑制小胶质细胞介导的A1 型星形胶质细胞激活会对AD 等多种神经退行性疾病有潜在的保护作用，为神经退行性疾病新疗法的发展提供新的策略。XU 等［30］发现乳脂肪球表皮生长因子8（MFG⁃E8）能逆转小胶质细胞诱导的神经毒性A1 型星形胶质细胞产生，这与MFG⁃E8 选择性抑制Aβ引起小胶质细胞M1 型极化相对应［31］，表明MFG⁃E8 抑制胶质细胞炎症将在AD 治疗上有很大的潜力。YUN 等［32］发现胰高血糖素样肽⁃1受体（GLP1R）特性表达在PD 患者或模型的黑质小胶质细胞中，而在给予一种脑透性的长效GLP1R激动剂NLY01 能直接阻止小胶质细胞介导的星形胶质细胞向A1 神经毒性表型转化。这不仅能防止散发PD 鼠模型中多巴胺能神经元的丢失和行为缺陷；还可延长神经退行性病变模型转基因小鼠的寿命，减少行为缺陷和神经病理异常。这与GLP1R 激动剂是治疗中风、PD 等神经疾病的潜在神经保护剂的研究［33］相一致。因此，抑制这种交互对话的药物开发将在治疗以小胶质细胞激活为特征的AD、PD 及相关神经系统疾病时会拥有广阔的前景。

6 总结与展望

总之，星形胶质细胞⁃小胶质细胞交互对话产生的神经炎症是一把双刃剑：适度炎症具有保护作用，有助于维持神经元结构和功能的完整以及CNS 稳态；而过度炎症具有神经毒性，成为神经退行性病变的重要诱因甚至驱动因素。因此，在深入探讨这种交互对话的基础上，利用适度激活胶质细胞发挥其神经保护作用，并防止过度激活导致的神经损害，对于维持神经系统内环境的稳态以及治疗神经退行性疾病都有着重要的意义。

由于小胶质细胞和星形胶质细胞具有高度可塑性以及交互对话的协调性、多效性及时间上的动态性等特点，这就需要借助科技的发展及新技术的运用（如单细胞转录组测序技术）更精准有效地鉴定参与交互对话的不同胶质细胞亚型、找出促进表型转换的关键机制及靶分子，为有效调控CNS 内环境的稳态以及神经退行性疾病的防治提供新的靶点和策略。