黄连素辅助治疗急性痛风性关节炎的疗效及对炎性因子水平的影响

2021-10-11范晓琳杨小华周晓李小飞苏如婷陈志刚刘华

实用医学杂志 2021年18期

范晓琳杨小华周晓李小飞苏如婷陈志刚刘华

南通大学附属海安医院1内分泌科，2风湿免疫科，3骨科（江苏海安226600）；4江苏省海安市中医院骨科（江苏海安226600）

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是指体内嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸（UA）排泄障碍，机体血UA 升高导致单钠尿酸盐（MSU）结晶沉积在关节及其周围组织中，从而引起受累关节疼痛的一种炎症反应性疾病［1］。近年来，随着饮食结构的改变、生活节奏的加快等因素，GA 的发病率呈逐年上升趋势。急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）是GA 最常见的首发类型，受累的关节可能出现红肿热痛及功能受限，若不能及时有效控制，病程不断进展，晚期可能出现关节畸形、肾功能衰竭等后果［2］。目前对于AGA 主要以对症治疗为主即改善临床症状与抑制炎症反应。依托考昔是一种环氧化酶（COX）⁃2 抑制剂，其能抑制AGA 的炎症反应而改善AGA 患者的临床症状，是临床治疗AGA 的常用药物［3］。黄连素，即盐酸小檗碱（berberine，BBR），多年来常用于治疗由细菌引起的胃肠道感染。近年来，随着对黄连素研究的不断深入，发现其还具有抗炎、降血糖、降血脂、降UA、抗氧化、抗高血压、抗肿瘤等作用［4］，但将其用于治疗AGA 鲜有报道。本研究采用黄连素辅助治疗AGA，观察其临床疗效及对患者炎性因子水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2020年11月于南通大学附属海安医院内分泌科、风湿免疫科及骨科门诊就诊的AGA 患者64 例，按照随机数字表法分为对照组与观察组。观察组32例，男24例，女8例；年龄20～61岁，平均（46.17±8.45）岁；体质量指数（body mass index，BMI）为20.94～27.31 kg/m2，平均（22.94 ± 2.19）kg/m2；受累关节数1 ～ 2 个，平均（1.29 ± 0.23）个；发病位于跖趾关节23 例、踝关节5 例、膝关节4 例。对照组32 例，男25 例，女7 例；年龄22 ～ 60 岁，平均（46.63 ± 8.49）岁；BMI为21.02～27.34 kg/m2，平均（23.01±2.21）kg/m2；受累关节数1 ～ 2 个，平均（1.31 ± 0.24）个；发病位于跖趾关节24例、踝关节4例、膝关节4例。两组患者在性别、年龄、BMI、受累关节数及发病部位等一般资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

组别对照组观察组F/χ2值P 值性别（男/女）25/7 24/8 0.214 0.887年龄（岁）46.63±8.49 46.17±8.45 0.283 0.814 BMI（kg/m2）23.01±2.21 22.94±2.19 0.271 0.793受累关节数（个）1.31±0.24 1.29±0.23 0.249 0.676发病部位（跖趾/踝/膝）24/4/4 23/5/4 0.169 0.794

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准（1）符合AGA诊断（依据2015年美国风湿病学会和欧洲抗风湿联盟共同制定的痛风分类标准［5］）且≥8 分者；（2）行为与认知能力正常者；（3）发作病程≤36 h 者；（4）参加本研究前2 个月未使用糖皮质激素、非甾体消炎药及降尿酸药物者；（5）本研究获得南通大学附属海安医院伦理委员会审查并批准，患者均签署知情同意书。

1.2.2 排除标准（1）严重消化道溃疡与肝肾功能障碍者；（2）合并严重的高血压病、糖尿病、脑梗塞者；（3）继发性痛风或合并有其他类型关节炎者；（4）哺乳期或妊娠者；（5）依从性较差、未严格按照制定的要求治疗者；（6）合并有免疫系统疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤者；（7）参加本研究前6 个月或者本研究期间参加其他药物临床试验者；（8）对本研究所使用的药物过敏者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法（1）对照组：口服依托考昔片（美国默沙东公司，国药准字HJ20170021，60 mg/粒），60 mg/次，1 次/d。（2）观察组：在对照组的基础上，加用黄连素片（南京白敬宇制药有限责任公司，国药准字H32023081，0.1 g/片），0.4 g/次，3 次/d，分早、中、晚口服。

两组患者治疗期间均禁止抽烟饮酒；低嘌呤饮食，避免食用动物内脏、海鲜等；多饮白开水，每日饮水量达2 000 mL 以上；多卧床休息，患肢抬高；口服碳酸氢钠片（天津力生制药有限公司，国药准字H120160330，0.5 g/片），0.5 g/次，3 次/d，分早、中、晚服用。两组疗程均为7 d。

1.3.2 观察指标（1）关节炎积分：参照文献［6］对关节皮温、肤色、疼痛、肿胀、压痛、功能及受累关节数进行量化评分，按照以上症状的轻重情况分为无、轻度、中度及重度，分别计0、1、2、3分，最高积分则为21分。（2）C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血尿酸（UA）检测分别于治疗前、治疗结束时采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定两组患者血清CRP、UA；（3）采用魏氏法测定血沉（ESR）。（4）炎性因子水平：分别于治疗前、治疗结束时采用ELISA 测定两组患者血清白细胞介素⁃1β（IL⁃1β）、环氧合酶⁃2（COX⁃2）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NALP3）及转化生长因子⁃β（TGF⁃β）的水平。（5）临床疗效：参照《中药新药临床研究指导原则》在疗程结束后对两组患者进行临床疗效判定［7］。无效：临床症状、实验室检查指标与治疗前比较没有改善；有效：主要症状基本消失、关节功能有所好转、主要实验室检查指标有所好转；显效：所有主要症状消失、关节功能基本恢复正常、主要实验室检查指标基本接近正常范围；治愈：所有临床症状消失、关节功能恢复正常、主要实验室检查指标均在正常值。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（6）不良反应：记录两组患者药物不良反应，包括恶心、呕吐、胃肠道不适、皮疹、头痛及肝肾功能损害等。（7）复发率：两组患者均随访2 个月，比较两组患者随访期间的复发率。

1.4 统计学方法全部数据均采用SPSS 21.0 统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。检验水平取双侧0.05，P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者关节炎积分比较两组治疗前关节炎积分比较差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，两组关节炎积分较治疗前均明显降低（P<0.05），但观察组治疗后关节炎积分低于同期对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后关节炎积分的比较Tab.2 Comparison of arthritis scores between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别对照组观察组t 值P 值例数32 32治疗前关节炎积分13.59±3.32 13.61±3.41 0.617 0.518治疗后关节炎积分3.14±5.78*1.49±5.07*12.483 0.017

2.2 两组患者CRP、ESR、UA 比较两组治疗前CRP、ESR、UA 水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后CRP、ESR、UA 水平均低于期对照组，差异均有统计学意义（P< 0.05）；两组治疗后CRP、ESR、UA 水平较治疗前均明显降低（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清CRP、ESR、UA 水平比较Tab.3 Comparison of the serum levels of CRP、ESR and UA between the two groups before and after treatment ±s

组别CRP（mg/L）ESR（mm/h）UA（μmol/L）治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=32）34.03±19.61 13.52±6.34 13.474 0.024 52.91±23.26 23.29±10.45 17.159 0.021 510.47±159.61 459.23±123.64 41.637 0.028观察组（n=32）34.27±20.05 6.92±2.17 14.825 0.001 52.38±22.83 14.88±6.97 19.243 0.002 512.81±159.83 311.46±85.92 44.128 0.003 t 值0.273 13.283 0.417 16.927 0.364 40.863 P 值0.816 0.013 0.638 0.015 0.615 0.014

2.3 两组患者炎性因子水平比较两组治疗前IL⁃1β、COX⁃2、NALP3、TGF⁃β水平比较差异均无统计学意义（P> 0.05）；两组治疗后IL⁃1β、COX⁃2、NA⁃LP3、TGF⁃β水平较治疗前均明显降低（P< 0.05），但观察组治疗后IL⁃1β、COX⁃2、NALP3、TGF⁃β水平均低于同期对照组，且差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后炎性因子水平比较Tab.4 Comparison of the serum levels of inflammation factors between the two groups before and after treatment±s

组别IL⁃1β（ng/L）COX⁃2（ng/L）NALP3（ng/L）TGF⁃β（pg/mL）治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=32）51.84±8.15 32.06±4.91 17.376 0.021 20.04±3.59 11.83±1.72 15.248 0.024 11.14±1.92 7.51±1.26 13.539 0.022 11.03±2.59 6.18±1.48 13.492 0.023观察组（n=32）52.12±8.46 23.79±3.53 17.815 0.001 20.15±3.63 5.96±1.04 16.342 0.001 11.06±1.89 3.93±0.87 14.022 0.002 10.99±2.48 3.27±0.86 13.975 0.001 t 值0.374 17.481 0.319 16.029 0.293 13.963 0.287 13.875 P 值0.617 0.001 0.734 0.002 0.811 0.002 0.821 0.001

2.4 两组临床疗效比较观察组的总有效率为93.75%，对照组为81.25%，观察组明显优于对照组（P<0.05）。见表5。

表5 两组临床疗效比较Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

2.5 两组患者不良反应比较两组患者均未发生严重不良反应，观察组中发生轻度恶心2 例，不良反应总发生率为6.25%；对照组中发生轻度恶心1 例、胃肠道不适2 例，不良反应总发生率为9.38%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.101，P=0.514）。

2.6 两组患者复发率比较在2 个月的随访期间内，观察组有3 例复发，复发率为10.00%（3/30），对照组有6 例复发，复发率为23.08%（6/26），观察组患者的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.153，P=0.023）。

3 讨论

AGA 是临床上常见的一种代谢性疾病，其是由于血UA 过多致大量MSU 结晶沉积在关节及其周围软组织内，从而诱发受累关节红肿热痛与活动受限。近年来，随着人们生活水平的不断提高、特别是饮食结构的变化，AGA 的发病率逐年增高且发病年龄趋于年轻化，目前AGA 已成为全球第二大代谢性疾病［8］。AGA 具有起病急骤、疼痛剧烈、易反复发作的临床特点，反复发作的GA 不仅可导致关节畸形与功能障碍，还可以导致痛风性肾病，严重者可导致肾功能衰竭［9］。目前，治疗AGA 主要以非甾体类抗炎药、秋水仙碱为主，虽然治疗效果可以，但存在副作用较多、停药后易复发等特点。

AGA 的发病机理较复杂，近年来的研究表明，炎症反应是AGA 发生与进展的主要环节，目前普遍认为改善临床症状与抑制炎症反应是治疗AGA的目标［10］。作为一种COX⁃2 抑制剂的依托考昔，常被用来治疗AGA。黄连素是从黄连、黄柏、古山龙、三颗针、功劳木等植物中提取的生物碱，多年来，黄连素常被用来治疗由细菌引起的胃肠道感染［11］，近年来的研究表明，黄连素还有降UA 的作用［4］。

本研究结果显示，在改善关节炎积分方面，观察组优于对照组；通过治疗7 d 后发现，观察组的总有效率明显优于对照组；停药后随访2 个月期间，观察组患者的复发率明显低于对照组。以上表明，黄连素辅助治疗AGA 更有利于缓解AGA 患者的症状，效果显著且不易复发。血清UA 水平的升高是AGA 发作的关键，血UA 过多致大量MSU结晶沉积在关节及韧带、肌腱、滑囊等其周围软组织内而引起组织破坏与炎症反应，从而引起受累关节剧烈疼痛与活动受限等［12］。本研究结果提示两组均能明显降低血UA水平，而观察组效果更佳，这可能由于黄连素能扩张血管、改善血流以及增加人尿酸盐转运子的表达，从而增加血UA的排泄，另外黄连素还可以改善胰岛素抵抗状态，从而抑制UA 的合成［13］。UA、CRP 与ESR 均是临床上常用的检测AGA 的指标，对评估患者病情与疗效转归具有较大的临床意义［14］。本研究显示，治疗后，两组均能改善AGA 患者CRP、ESR、UA 的水平，但观察组在改善患者CRP、ESR、UA 的水平方面均优于对照组，以上提示黄连素辅助治疗AGA 可以显著改善患者的临床症状，延缓病情的进展，有效提高临床综合疗效。另外本研究结果显示两组患者均未发生严重不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示在西药的基础上增加黄连素治疗，不仅没有增加药物的毒性，而且还明显提高了临床疗效。

除了代谢性因素外，炎症反应是AGA 发病的重要因素，而炎症反应也存在于GA的全过程中［15］，IL⁃1β主要是由单核⁃巨噬细胞产生的促炎因子，MSU 结晶可通过多种途径刺激IL⁃1β的分泌，诱导大量中性粒细胞的聚集，进而导致AGA 的发生，而同时IL⁃1β与特异性受体IL⁃1R 结合后，又可以启动多种信号通路，促进TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃8 等炎性因子水平的升高，因此IL⁃1β被认为是AGA 炎症反应的始动因素［16］。前列腺素E2（PGE2）具有较强的致炎作用，其参与了GA 炎症反应的全过程，而COX⁃2 是机体内合成PGE2 的关键酶。血清UA 水平的升高是AGA 发病的基础，并可引起COX⁃2 表达的增加，COX⁃2 再促进PGE2 的合成，进而扩张微血管、致热，并可与缓激肽等炎症介质产生协同作用，从而导致机体炎症加重［17］。作为一种重要的炎性介质，NALP3 参与了许多免疫与炎症反应过程，其与Caspase⁃1、ASC 可组成NALP3 炎性体［18］。MSU 结晶识别NALP3 炎性体后可激活NALP3 炎性体，进而激活NALP3 炎性体信号通路，促进IL⁃1β等炎性因子的成熟与释放，诱导AGA 的发病［19］。TGF⁃β由分化成熟的巨噬细胞分泌，其是一种多效性细胞因子，具有较强的调节炎性反应作用［20］，杜世拔等［21］研究发现AGA 患者血清TGF⁃β水平明显偏高，而治疗后，TGF⁃β水平可出现不同程度的下降。本研究结果显示，治疗后，两组均能改善AGA患者IL⁃1β、COX⁃2、NALP3、TGF⁃β的水平，但观察组在改善IL⁃1β、COX⁃2、NALP3、TGF⁃β水平方面均优于对照组，提示黄连素辅助治疗AGA 更有助于减轻炎症反应、改善骨关节及其周围组织的炎性反应损伤、进而促进患者病情的好转，其机制可能为黄连素辅助治疗AGA 更有效降低血UA 的含量，进而进一步减少了MSU结晶的合成。

综上所述，黄连素辅助治疗AGA 临床疗效显著，能有效降低患者CRP、ESR、UA 水平，有效抑制炎症反应，安全性良好，临床应用前景广阔。但本研究样本数偏少，随访时间也偏短，对于黄连素辅助治疗AGA 的疗效及其具体的作用机制有待进一步研究。