沙库巴曲缬沙坦对慢性缺血性心肌病导致心力衰竭的临床疗效观察

李丹 姜峰 王景斌 吕国菊 王井玲

缺血性心肌病是心内科常见疾病，其发生机制为长期心肌缺血导致心肌纤维化，继而损伤心脏的收缩或舒张功能，且常同时合并不同程度的心室运动异常[1]。慢性心力衰竭是缺血性心肌病的终末阶段，近年来随着我国人口老龄化，其发病率、病死率仍呈上升趋势。目前临床治疗慢性心力衰竭，除利尿剂、洋地黄、硝酸酯类等改善症状的药物以外，还包括拮抗交感神经系统（β受体阻滞剂）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的药物，虽然部分患者取得了较好的临床效果但也有部分患者效果欠佳[2]。沙库巴曲缬沙坦是一种新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibitors，ARNI）类药物。2016年美国心脏病学和欧洲心血管学会在更新的急慢性心力衰竭指南中均将沙库巴曲缬沙坦作为Ⅰ类推荐[3]。本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦对缺血性心肌病导致慢性心力衰竭患者的疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018年9月至2019年9月宁波市鄞州区第二医院收治的缺血性心肌病合并慢性心力衰竭的患者48例，依据就诊日期单双日分为观察组25例和对照组23例，两组患者性别、年龄、纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：年龄≥18岁；NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≤40%；冠脉造影明确急性心肌梗死和（或）既往证实陈旧性心肌梗死，且手术已处理犯罪血管；估测肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60ml·min-1·1.73 m-2。排除标准：急性心力衰竭；肺源性心脏病、心肌病、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、贫血性心脏病、甲亢性心脏病及急性心肌梗死导致心力衰竭；严重肝肾功能不全；收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；高钾血症；恶性肿瘤及自身免疫疾病及精神疾病患者；依从性差；对使用本研究药物具有禁忌证者。本研究经医院医学伦理委员会批准。两组患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均采用一般性治疗心力衰竭药物方案，包括利尿剂（托拉塞米胶囊，浙江诚意药业有限公司，批号：H2005052）、β受体阻滞剂（美托洛尔缓释片，阿斯利康制药有限公司，批号：H20100167）、醛固酮受体拮抗剂（螺内酯，浙江亚太药业有限公司，批号：H33020111）、洋地黄类药物（地高辛，赛诺菲安万特制药有限公司，批号：H33021738）、硝酸酯类药物（依姆多，阿斯利康制药有限公司，批号：H20030417）等，观察组患者在上述治疗方案的基础上给予口服沙库巴曲缬沙坦（诺心妥，诺华制药有限公司，批号：J20171054），50 mg/次，2次/d；对照组患者加用氯沙坦（科素亚，默沙东制药有限公司，批号：H20000371），50 mg/d，1次/d。之后根据患者后续的病情及耐受剂量，对用量进行调整，沙库巴曲缬沙坦最高剂量为100 mg/d，2次/d，服药6个月。氯沙坦最高剂量为100 mg/d，1次/d，服药6个月。

1.2.2 临床心功能改善效果评价 显效：心功能改善≥2级或达到Ⅰ级，水肿及呼吸困难症状消失；有效：心功能改善≥1级或未达到Ⅰ级，水肿及呼吸困难明显改善；无效：治疗后心功能无明显改善或恶化，水肿及呼吸困难无改变或加重。总有效率等于显效加有效。

1.2.3 血清N末端脑钠肽前体（N-terminal of prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、超声心动图指标的测定 采集两组患者治疗前后晨间静脉血，测定比较NT-proBNP；治疗前后对两组患者进行超声心动图检查，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）。

1.2.4 不良反应发生情况 观察6个月，比较两组患者的治疗过程中不良反应，包括：低血压（＜90/60 mmHg）、肾功能不全（eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2）、高钾血症（＞5.5 mmol/L）、血管性水肿。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，比较采用非参数检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床心功能改善效果比较 见表2。

表2 两组患者临床心功能改善效果比较[例（%）]

由表2可见，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者血清NT-proBNP、超声心动图指标比较 见表3。

由表3可见，两组患者治疗前NT-proBNP水平、LVEF、LVEDd比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗6个月后NT-proBNP、LVEDd均低于对照组，LVEF高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组治疗6个月后NT-proBNP、LVEDd、LVEF均较治疗前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表3 两组患者血清NT-proBNP、超声心动图指标比较

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

由表4可见，两组患者不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

根据2017年世界卫生组织研究报告显示，全球每年缺血性心肌病和脑卒中的死亡人数达1 500万[4]。在我国，缺血性心肌病已经成为第二大疾病负担，并且随着人口老龄化，进展进一步加重。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》指出：对于射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）在没有禁忌证的情况下应尽早使用β受体组织剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）及醛固酮受体阻滞剂[5]。当前，虽然经以上药物规范治疗后，慢性心力衰竭的患者生存率有所提高，但5年死亡率仍高达50%[5]。

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂类药物，是由沙库巴曲和缬沙坦等比例混合以钠盐复合物形式存在的药物[6]。沙库巴曲缬沙坦同时作用于肾素-血管紧张素和脑啡肽酶双系统，具有血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重抑制作用。脑啡肽酶在人体内分布广泛，主要分布于心肌细胞，肾小管近端细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞等。其作为脑钠肽降解的关键酶，能够扩张血管，促进排钠[7]。缬沙坦具有阻断血管紧张素Ⅰ型受体（angiotensin type I receptor，ATI）而抑制血管紧张素Ⅱ型受体，从而达到扩张血管排钠利尿的作用。同时沙库巴曲可通过LBQ657抑制脑啡肽酶对肽类的分解以提高体内的脑钠肽水平，降低心脏负荷，延缓病情进展[8]。基于2014年的PARADIGM-HF研究，欧洲指南把早期心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦作为Ⅰ类适应证推荐[9]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》指出对于有症状的HFrEF，推荐以ARNI替代ACEI/ARB,以进一步降低心力衰竭的发病率及死亡率（Ⅰb类推荐）。

NYHA心功能分级作为临床常用的评价心功能方法，时常用于评价患者临床症状随病情或治疗而发生的变化。本研究两组患者均由本院心内科医师严格按NYHA心功能分级。本研究结果显示，观察组临床治疗总有效率达88%，明显高于对照组，沙库巴曲缬沙坦可明显改善患者心力衰竭症状，提高患者生活质量。

近些年来国内外大型研究大都选择脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）作为心功能改善的证据，BNP是由心室肌细胞合成并分泌的一种神经激素，具有强大的扩血管、利尿和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，但多种心血管疾病（心房颤动、心肌炎、急性冠脉综合征、心肌病、心脏瓣膜病等）和非心血管疾病（高龄、睡眠呼吸暂停综合征、贫血、肾功能不全、肺动脉高压、脓毒血症等）均可导致BNP升高，尤其高龄、肾功能不全和心房颤动。此外，脑啡肽酶抑制剂使BNP降解减少，而NT-proBNP不受其影响[5]。本研究治疗中采用NT-proBNP作为反映沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭患者心功能改善的生物标志物。ACEI类药物用于缺血性心肌病导致慢性心力衰竭常常因为肺水肿或同时合并肺部疾病而导致刺激性咳嗽加重，所以使用受限，故本研究使用ARB类药物进行试验对比。结果发现，观察组患者NT-proBNP与对照组比较均改善明显，说明沙库巴曲缬沙坦较氯沙坦更有效。观察组治疗后LVEF高于对照组、LVEDd改善优于对照组，可能与沙库巴曲缬沙坦同时具备脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制作用及兼顾扩张血管、利尿排钠，抗心室重构、抑制心肌细胞纤维化等作用有关[3]。本研究两组均未发现明显的不良反应，说明沙库巴曲缬沙坦治疗缺血性心肌病慢性心力衰竭的安全性良好。

本研究通过前瞻性随机对照研究发现沙库巴曲缬沙坦在治疗的总有效率、降低NT-proBNP及LVEDd、提高LVEF明显优于氯沙坦钾；同时沙库巴曲缬沙坦导致的不良反应发生率并不高于氯沙坦，值得临床推广使用。本研究样本量相对较少，随访时间较短，尚需进一步完善。