冠状动脉微循环功能障碍——冠心病诊治领域的黑洞？

黄进宇

黄进宇，主任医师，博士生导师，现任浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院胸痛中心、卒中中心主任，心脑血管病诊治中心主任。担任中国医师协会心血管医师分会及高血压分会委员、浙江省医学会和浙江省医师协会心血管病学分会副主任委员、浙江省心血管学会副理事长、浙江省中西医结合学会心血管分会副主任委员、浙江省医师协会中西医结合医师分会副主任委员、杭州市医学会心血管病学分会主任委员、美国心脏学院Fellow等学术职务。在SCI收录及国内核心期刊以第一或通讯作者发表论著、综述及专家述评60余篇。承担和参与多项国家及省级重点研发和自然基金课题。

尽管症状和体征与阻塞性动脉粥样硬化心外膜冠状动脉（下称冠脉）疾病一致，部分冠心病患者包括大约10%的急性心肌梗死患者冠脉造影并未发现显著的阻塞性冠脉病变。与此同时，这些患者运动试验结果常为阳性或心脏发射计算机断层显像（emission computed tomography，ECT）检查发现存在客观的心肌缺血证据。研究认为冠脉微血管系统是冠脉循环的主要组成部分之一，但长期以来其重要性被临床低估，因为微血管在目前的成像技术中是不可见的，其功能只能间接评估。事实上，相当一部分（超过50%）无血流受限的冠脉病变症状的患者存在冠脉微循环结构或功能异常，使血管扩张受损，从而导致心肌缺血，这类冠脉病变的疾病群被统称为冠脉微循环功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）。本文总结了近年来有关CMD的病理生理学、临床分型和临床表现的研究进展。

1 概述

CMD一般定义为无阻塞性冠心病患者发生的心绞痛、心电图缺血性改变的临床综合征。其病理生理基础是微血管血管扩张受损，导致血流量不能充分增加以匹配心肌氧需要,既往称为“心脏X综合征”。CMD在功能上表现为冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）减少，即冠脉血流在药物引起冠脉舒张达到最大充盈时的血流量与基础状态下血流量的比值减少。据报道，在没有心外膜冠脉血流阻塞的情况下，约50%的慢性冠脉综合征患者和高达20%的急性冠脉综合征患者是由微循环功能和（或）结构异常而引起[1]。

直到晚近，CMD的预后仍常常被误认为是良性的,而这一判断往往是临床医生基于冠脉造影结果这一“金标准”作出的。实际上，流行病学调查资料表明此类患者的心血管事件发生率并不低，包括心肌梗死、进行性心力衰竭、脑卒中，甚至心源性猝死[2-7]。

目前根据CMD的临床谱可简分为不合并冠脉疾病的冠脉微血管病变、合并非阻塞性冠脉疾病的冠脉微血管病变和合并阻塞性冠脉疾病的冠脉微血管病变三大类[8]。

冠脉微循环由前小动脉（直径＜500 μm）、小动脉（＜200 μm）、毛细血管和小静脉组成[9]，受限于血管造影成像的分辨率，临床上目前尚无一种成像技术可以直接显示冠脉微循环的形态。因此，其评价往往依赖于功能评估，如非侵入性技术的正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET）或侵入性方法如冠脉微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）等。微循环在调节心肌血流中起着至关重要的作用。心肌氧需求量的增加只能通过冠脉血流的增加来满足，为了防止缺血，心肌代谢活动的增加必须与冠脉血流的比例增加相平衡。而流动阻力与微血管半径的四次方呈反比，因此冠脉网络中的血流量对小动脉直径的变化高度敏感，故心肌氧需求的增加主要依赖小动脉直径的快速舒张，从而使冠脉血流增加以匹配心肌氧需求。

2 CMD发生的病理生理机制

2.1 肌源性张力 血管平滑肌细胞张力随着透壁压力的增加而增加，以控制毛细血管压力。当透壁压力降低时，平滑肌细胞张力降低，以维持血流，血管平滑肌对拉伸的反应需要钙内流和钙增敏过程。血管平滑肌的激活影响细胞外基质的状态，改变细胞外基质与血管平滑肌间力的分布。整合素、连接细胞外基质和细胞骨架的膜糖蛋白，均被认为在机械转导和血管张力修饰中发挥重要作用。此外，瞬时受体电位通道家族和G蛋白偶联受体也参与血管张力和对剪切应力的反应[10]。与心外膜下比较，心内膜下的肌源性反应减少，从而导致跨壁异质性。这可能是心内膜下心肌更容易受到缺血性损伤的原因。

2.2 内皮细胞功能 内皮细胞释放血管活性物质[一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素和内皮衍生的超极化因子]导致血管扩张和血管收缩（主要是内皮素）。血管扩张性机制在血管活性激动剂（缓激肽和乙酰胆碱）或机械刺激下被激活。受损内皮细胞生成NO的减少也会增加胶原沉积，减少血管生成和侧支发育，并促进内皮细胞向间充质细胞的转化，导致微血管稀疏，即微血管丢失、纤维化和肥大[11]。此外，在正常情况下内皮细胞能产生抗增殖和抗血栓形成的介质，炎症促进内皮功能从静止状态向激活状态转变，包括血小板激活、脂质氧化、白细胞黏附和迁移，进而加速炎症反应。微血管炎症和NO的减少直接促进成纤维细胞的增殖，从而增加纤维连接蛋白和胶原的产生，导致心肌梗死、压力超载和心肌病。

2.3 来自邻近组织的代谢信号 线粒体氧化磷酸化给心肌细胞供能，静息时氧摄取增加；在应激条件下，通过增加血流量来保证供氧，而减少氧分压（PO2）是血管舒张的最有力刺激。氧化代谢（丙酮酸脱氢酶反应和柠檬酸循环）产生的二氧化碳也可调节冠脉血流——冠脉二氧化碳分压（PCO2）的增加和减少分别导致血管舒张和血管收缩；活性氧（reactive oxygen species，ROS）与心肌耗氧直接相关，也可引起血管舒张。线粒体内产生的H2O2扩散至细胞质和肌膜，到达细胞外间隙，导致血管平滑肌扩张。因此，氧化应激是内皮功能障碍的一个重要因素，其最终表现为内皮依赖性血管舒张功能的丧失和炎症介导的细胞黏附内皮的增加。此外，加剧氧化应激的共患病的存在，如糖尿病等也是微血管功能障碍的进一步贡献者。腺苷被认为是冠脉血流的重要介质，研究发现在低氧条件下，腺苷的产生是继发于细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）活性增强和腺嘌呤核苷酸的水解。腺苷通过A2受体促进血管舒张，激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP），产生K+外流。

2.4 自主神经系统的影响 交感神经和副交感神经可直接作用于血管平滑肌细胞或刺激内皮释放NO来调节动脉张力[12]。迷走神经控制冠脉血流的生理作用尚不明确。然而，在控制条件下，冠脉内灌注乙酰胆碱导致阻力血管扩张，血流增加3到4倍。相反，在冠脉粥样硬化患者中，其反应减弱或导致心外膜或微血管冠脉痉挛。乙酰胆碱对冠脉内皮细胞的这种作用可用于检测内皮依赖性冠脉功能。

在静止状态下，交感神经对冠脉血管收缩的控制微不足道，其依赖于普遍存在的β-肾上腺素能介导的动脉扩张和α-肾上腺素能介导的血管收缩之间的平衡，后者的作用相对有限。在运动时，冠脉张力是由冠脉循环交感神经释放去甲肾上腺素引起的交感神经激活，以及循环中去甲肾上腺素和肾上腺素引起的。β-肾上腺素能激活，主要涉及β2-肾上腺素受体，促进冠脉血管扩张，以补偿心肌耗氧量增加，约占运动充血的25%[13]。然而，当冠脉粥样硬化内皮功能障碍损害冠脉循环时，α1-肾上腺素能介导的血管收缩更加强烈，血流减少，可能导致心肌缺血。

3 CMD的临床分型

CMD有多种临床分型[9，14]。（1）无心肌病和冠脉循环阻塞：微血管重构；内皮功能障碍；平滑肌功能障碍。（2）有心肌病，无冠脉循环阻塞：微血管重构；平滑肌功能障碍；外部压迫；舒张期的灌注时间减少（肌间压力上升或者组织水肿加重）；血管壁渗透；血管稀疏；血管周围纤维化。（3）冠脉循环阻塞：内皮功能障碍；平滑肌功能障碍；管腔阻塞（微栓塞）。（4）医源性：管腔阻塞[经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）所致斑块碎片、血栓形成、炎症物质形成或者机化纤维造成栓塞]；自主神经功能紊乱。尽管很多分型的机制并不单一，但往往是其中一种机制起主导作用。肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）和高血压引起的CMD主要体现在血管结构异常。在这两种情况下，可观察到壁间冠脉重塑不良的形态特征性改变，主要表现为管壁中膜的增厚（主要是平滑肌的肥厚和胶原沉积）和不同程度的内膜增厚。但是HCM较高血压的病变更严重。两者都是弥漫性的细小动脉重构，这些细小血管弥漫至全部左心室。

4 CMD的临床表现

4.1 CMD的临床表现概述 以心肌缺血而无明显冠脉狭窄（直径狭窄＜50%）为临床表现的情况称为缺血伴非阻塞性冠脉疾病（ischemia with no obstructive coronary arteries，INOCA）。有内皮功能障碍者约占INOCA的2/3。在这些患者中，以微血管心绞痛（microvascular angina，MVA）为临床特征的患者占约52%，其定义为在无明显心外膜下冠脉阻塞的存在下由CMD导致心肌缺血的临床表现。而在血管痉挛型心绞痛（vascular ospastic angina，VSA）中以心外膜冠脉痉挛为表现的患者约17%，混合型患者占20%[15-16]。

心肌梗死但不合并阻塞性冠脉疾病（主要心外膜冠脉直径狭窄≥50%）称为冠脉非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with no obstructive coronary arteries，MINOCA）[17-18]。MINOCA的患病率约为所有1型心肌梗死的10%，在女性表现为非ST段抬高心肌梗死（non ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）更常见。以冠脉微血管痉挛为表现的CMD约占MINOCA患者的20%[19]。

CMD可能发生在无症状的个人，并可能偶然诊断。心肌缺血的症状与心外膜冠脉狭窄引起的症状无法区分。1/3～2/3的患者表现为典型的劳力性心绞痛，绝经后女性比男性更常见[20]。非典型症状，包括休息时胸骨后胸痛或心绞痛，如用力时呼吸困难，也很常见。硝酸盐在缓解症状方面效果较差，因为与微血管循环比较，其血管扩张作用在心外膜动脉更为明显。

4.2 心外膜对微循环的影响 冠脉内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期表现，可能先于梗阻性病变发展很长一段时间。无局灶性狭窄的弥漫性冠脉粥样硬化和慢性冠脉狭窄降低沿动脉长度的灌注压，导致微血管结构和功能改变。这包括狭窄远端微血管重构和毛细血管稀疏，以及血管张力控制的改变，可能导致较低灌注压继而发生代偿性小动脉血管扩张受损[21]。从临床角度看，心外膜狭窄导致的微血管功能损害可能会削弱心肌血运重建术结局，并导致约30%的经PCI患者心绞痛持续或复发[22]。冠脉重建术是否较单纯的药物治疗提供更好结局仍存在矛盾的结果，即使使用冠脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）评估来指导血管重建术也如此。相关研究表明心外膜动脉粥样硬化可能通过增加近端动脉血流阻力和引起微血管功能障碍而引起缺血症状。这某种程度上也解释了有创血管造影观察到的梗阻性病变的严重程度与心肌缺血的程度之间的不匹配性[23]。

4.3 冠脉无复流CMD在ST段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）PCI后心肌损伤的发生中起重要作用。大约30%～50%的患者接受PCI显示尽管心外膜冠脉再通，但心肌灌注未恢复或灌注减少，这种情况称为“无复流”现象[14]。斑块破裂碎片、炎症物质形成及来自心外膜的血栓,缺血性损伤与内皮血管渗透性增加和肿胀均参与其中。此外，如果坏死区域的微血管流动减少或缺乏，坏死碎片将无法清除，参与愈合过程的细胞和细胞因子将无法到达梗死区域。这可能会降低梗死心肌的愈合反应，导致坏死区变薄和扩大，不利于左心室重构和心力衰竭。虽然无复流与不良预后相关，但几乎所有接受PCI的患者均出现不同程度的无复流，约50%的患者随着时间的推移能自行改善[24]。

4.4 微血管对心外膜冠脉的影响 除了心外膜动脉粥样硬化对微血管内皮功能的影响外，近来还发现CMD导致心外膜冠脉血栓形成的相反关系[25]。CMD可能通过减少血流量促进心外膜动脉粥样硬化的发展，从而减少壁面切应力（wall shear stress，WSS），导致心外膜动脉内皮功能进行性障碍。冠脉微循环和心外膜动脉内皮功能障碍可能代表冠脉粥样硬化发展的不同阶段。在疾病的早期，常规的心血管危险因素可能促进冠脉微血管内皮功能障碍和亚临床动脉粥样硬化。微血管功能障碍可能导致上游心外膜动脉WSS减少，从而增加内皮炎症。随后，微血管内皮功能障碍和低WSS可能导致局灶性心外膜病变的进展。血管内成像证实了微血管和心外膜动脉粥样硬化之间的关系，显示微血管阻力增加与相应心外膜动脉中具有易损特征的动脉粥样硬化病变患病率增加有关[26]。

5 冠脉微循环的评估

目前尚缺乏技术手段可以直接测量人体内的微循环压力。冠脉微循环可通过间接方法予以评估，这些参数在正常情况下与冠脉微循环相关性较强。

5.1有创方法

5.1.1 CFR冠脉血流速度和冠脉血流量均为用于测量心外膜冠脉的指标，可以和心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）一起推算出CFR[27]。冠脉血流担负着为心肌供氧的任务，当氧需增加或在神经体液因素的调节和药物作用下，冠脉会发生扩张，冠脉血流从静息状态增加到充血状态。这种冠脉血流增加的能力被称作CFR。正常情况下，负荷下冠脉血流可以增加3倍以上。在压力和氧需发生改变的情况下冠脉可通过自我调节使基础血流保持稳定状态。在一定的生理性压力范围内，灌注压可以变化，但冠脉血流保持不变。当心外膜冠脉存在着限制血流的病变时，远端的微血管扩张以维持静息状态下的基础血流。管腔狭窄到一定程度可以使冠脉储备和自我调节丧失，因而导致了静息状态下冠脉血流的降低。此外，左心室肥厚、心肌缺血和糖尿病等均可影响微循环阻力，即便冠脉心外膜血管无狭窄，也可使冠脉储备降低。因此，CFR受心外膜冠脉狭窄程度和微循环功能的双重影响。尽管CFR对临床指导意义很强，比如CFR＜2.0可以判定患者CMD，但是临床上仍然要考虑性别、年龄的影响。静息时刻的MBF还与心功能呈线性相关，CFR受心肌代谢、舒张时间和血压的影响，测量可重复性较差。因此，比较不同的患者时，相对静息MBF需要考虑心脏额外做功，尤其是收缩压和心率。

5.1.2 微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）IMR是近年提出的评价心肌微血管功能的新指标，其是在心肌微循环最大充血状态下，通过多普勒压力导丝同步测量远端冠脉内压力和冠脉内弹丸注射生理盐水的平均传导时间，再经过特定的公式计算得出最终结果[28]。在心肌最大充血状态下，微循环两侧的压力阶差为冠脉内压力与中心静脉压的差值，将中心静脉压忽略不计，这一压力阶差即为冠脉远端压力（distal arterial pressure，Pd），血流的测量基于热稀释曲线的原理，其参数平均传导时间（mean transit time，Tmn）的倒数代表流量。因此，采用压力温度导丝，在药物诱发心肌最大充血状态下测得的Pd和Tmn的乘积即被定义为IMR。IMR是目前较公认的定量评价冠脉微循环状态的有创指标。现有研究证实，IMR测值不受心率、血压和心肌收缩力等血流动力学变化的影响；一般认为IMR＜25～32提示微循环功能正常。IMR能准确反映冠脉微血管的功能和心肌组织的灌注水平，不仅是诊断心肌微循环障碍的“金标准”，还可帮助判断心功能的恢复和疾病的预后，且重复性良好。IMR可与血流储备分数同时测量，综合评价心外膜和微血管组成的冠脉循环，其测量可以不受心外膜疾病和侧支循环的影响。

5.2常见的非侵入性微循环评价方法

5.2.1 经胸多普勒超声心动图 经胸冠脉血流显像技术作为一种新技术，具有无创、简便、安全和可重复评价冠脉血流速度储备（coronary flow velocity reserve，CFVR）等特点[29]。该方法不受心脏负荷和形状的影响，利用腺苷达到最大充血扩张状态，为检测CFVR并评价冠脉微循环损害提供有效工具。有研究表明经胸冠脉血流显像是准确有效测量HCM冠脉血流的方法，可以很好地评价冠脉血流储备。

5.2.2 心肌声学造影 心肌声学造影是一项较新的技术。血管内注射的微小气泡，如其直径小得足够通过冠脉微循环时，则如同红细胞流动，滞留在血管内空间，使心肌产生无回声区，根据心肌无回声区的存在与否及其范围来评价心脏冠脉微循环状况[30]。

5.2.3 PET PET被认为是定量评价冠脉舒缩功能有效和准确的无创方法。技术进步使得这些测量能够被纳入常规PET心肌灌注压力测试。成像方案包括静息和血管扩张剂负荷心肌灌注，且在注入放射性示踪剂后进行，静息和应激图像的后处理允许量化局部和整体心肌血流量和计算CFR。新近的数据显示通过降低的CFR来量化的冠脉血管功能障碍在已知或疑似冠心病患者中非常普遍，增加了可诱导的心肌缺血和亚临床心肌损伤的严重程度，并确定主要心血管不良事件高危患者，包括心源性死亡[31]。

5.2.4 心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）CMR也可以用类似PET的方法来量化心肌灌注，但是后处理在技术上要求很高且耗时。与PET一样，成像方案包括静息和血管扩张剂负荷首过心肌灌注，且在注射钆基造影剂后进行。静息和应激图像的后处理允许使用半定量[心肌灌注储备指数（myocardial perfusion reserve index，MPRI）]或全定量CFR模型对局部和整体心肌灌注进行量化[32]。CMR的优点是高空间分辨率，可识别心肌血流的跨壁表征，且无电离辐射，同时能够对心血管结构和功能进行综合评估。MPRI已被用于评估CMD，并被证明可以预测预后，但数据仍然有限。

5.2.5 基于CT灌注的可定量检测技术 动态CT扫描在注射碘化造影剂和前瞻性心电描记触发之后进行，以捕获造影剂首过心脏的图像[33]。笔者所在团队通过基于CT灌注扫描下影响心肌微循环灌注准确测量因素的研究，应用深度全卷积神经网络的冠脉三维重建方法，并基于计算流体力学进行无创CT-IMR。该研究在浙江省重点研发计划的资助下已取得一定进展，相信在不久的将来为临床定量评价CMD提供新的手段。

6 小结

总体而言，CMD的潜在病理生理机制包括内皮功能障碍、平滑肌功能障碍、微血管痉挛、交感神经功能障碍、血管重构改变，以及代谢反馈受损等。目前，尚无完美的实验动物模型能反映CMD并存的多种病理生理机制，因而给临床深入了解和诊治带来了困难，成为冠心病领域的难点问题。也正因如此，这一“黑洞”才更应该吸引更多的基础和临床工作者联手探索。近年来多模态活体显微镜技术有了显著的改进，可用来探测冠脉微循环，这为揭开其中奥秘提供了进一步可能。