益气生血汤联合化疗治疗胃癌的疗效及其对外周血淋巴细胞亚群影响

朱春宁，王国方，马继恒

丹阳市中医院肿瘤科，江苏丹阳212300

流行病学统计结果显示，我国属于胃癌高发地区，胃癌的发病率在我国恶性肿瘤中居第2位[1]。化疗、中药等综合治疗是延缓肿瘤进展、提高患者生存质量、改善患者预后的重要措施。研究表明，肿瘤患者细胞免疫水平受到显著抑制[2-3]，而患者细胞免疫水平与肿瘤细胞侵袭、转移相关[4-5]，因此关注化疗患者细胞免疫水平改变对改善患者预后具有重要意义，应引起临床医生重视。

中医将胃癌归属为“胃脘痛”范畴，通过益气、养血、扶正等辅助治疗胃癌化疗患者是临床常用的治疗方法。该科使用益气生血汤治疗胃癌化疗患者具有丰富经验。该研究对2017年1月—2020年5月收治的胃癌患者80例进行分析，探讨益气生血汤对胃癌患者化疗疗效、细胞免疫水平、生活质量及化疗不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院收治的胃癌患者80例作为研究对象。纳入标准：①符合2018版中华医学会胃癌诊疗规范[6]诊断标准；②年龄≤75岁；③预期寿命>3个月；④Karnofsky功能状态评分≥60分；⑤国际抗癌联盟（union for international cancer control，UICC）肿瘤TNM分期为Ⅱ~Ⅳ期；⑥除化疗外，近1个月未接受其他针对肿瘤的干预治疗。排除标准：①合并严重心、肝、肾、脑及造血系统严重功能损害者；②合并精神病等各种原因引起的意识及认知障碍者；③对研究中涉及药物过敏者；④依从性差，未完成所有治疗及评估者。该研究经该院伦理委员会批准，取得研究对象及其家属的知情同意，并签署知情同意书。

采用随机数表法将纳入研究的80例胃癌患者分为观察组（40例）及对照组（40例）。两组患者间性别、年龄、病理分型及UICC肿瘤TMN分期等一般资料的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料对比

1.2 方法

对照组参考2018版胃癌诊疗规范[6]采取标准奥沙利铂+替吉奥方案进行化疗，奥沙利铂（国药准字H20000337）130 mg/m2，静 滴，d1，替 吉 奥（国 药 准 字H20100150）用法为体表面积<1.25 m者剂量40 mg/次，1.25~1.5 m2者剂量50 mg/次，≥1.5 m2者剂量60 mg/次，口服，2次/d，d1～d14。21 d为1个周期。

观察组化疗方案同对照组，并加用益气生血汤进行治疗。组方如下：生黄芪30 g，党参20 g，黄精15 g，陈皮10 g，何首乌15 g，灵芝15 g，女贞子15 g，艾叶10 g，熟地黄15 g，鸡血藤15 g，茯苓15 g，生白术15 g，仙灵脾10 g，枸杞子30 g，阿胶（烊化）10 g，当归10 g，壳砂仁（后下）6 g，炙甘草6 g，每剂加水500 mL，浓煎至200 mL。1剂/d，分早晚2次各100 mL，于餐后30 min服用。21 d为1个周期。

1.3 观察指标

①3个周期化疗结束后2周，参照WHO实体瘤疗效评价标准采用完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）对患者肿瘤疗效进行评价。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100.00%。②分别于化疗第1周期前1 d及化疗第3周期结束第2周抽取研究对象晨起空腹外周静脉血5 mL，采用流式细胞仪（FACSVantage）检测外周血CD4+T淋巴细胞及CD8+T淋巴细胞亚群水平，计算CD4+/CD8+比值。③采用胃癌患者生活质量问卷（QLQ-STO22）中文版评估生活质量[7]。④参照美国国家癌症研究所（national cancer institute，NCI）制定的常规毒性判定标准（CTCAE v3.0）[8-9]评定两组患者治疗过程中骨髓抑制、消化道不良反应程度。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件对收集的数据进行分析，计量资料以（±s）表示，两组间差异比较采用两独立样本t检验，同组治疗前后差异比较采用配对t检验；计数资料采用频数与百分率（%）表示，组间差异比较采用χ2检验，等级资料采用Mann-Whitney秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效对比

观察组患者总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（χ2=0.83，P>0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗疗效对比[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后细胞免疫水平对比

治疗前，两组患者CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+/CD8+比值差异无统计学意义（P>0.05）。经过治疗，观察组CD4+T细胞及CD4+/CD8+比值较治疗前显著提高，CD8+T细胞较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组CD4+T细胞、CD4+/CD8+比值较治疗前呈上升趋势，CD8+T细胞呈下降趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组CD4+T细胞及CD4+/CD8+比值水平显高于对照组，CD8+T细胞水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后T细胞亚群对比（±s）

表3 两组患者治疗前后T细胞亚群对比（±s）

注：*表示与治疗前相比，P＜0.05；△表示与同期对照组相比，P＜0.05

组别CD4+（%）治疗前 治疗后CD8+（%）治疗前 治疗后CD4+/CD8+治疗前 治疗后观察组（n=40）对照组（n=40）t值P值28.25±6.99 29.74±7.40 0.93 0.36（39.58±8.21）*△32.46±8.30 3.86<0.01 33.51±9.22 33.49±9.14 0.01 0.99（25.40±8.67）*△31.50±8.43 3.19<0.01 0.84±0.37 0.87±0.46 0.32 0.75（1.50±0.69）*△1.01±0.62 3.34<0.01

2.3 两组患者生活质量QLQ-STO22评分对比

治疗前，两组患者QLQ-STO22评分差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组QLQ-STO22评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后QLQ-STO22评分对比[（±s），分]

表4 两组患者治疗前后QLQ-STO22评分对比[（±s），分]

注：与治疗前相比，*P＜0.05

组别治疗前 治疗后观察组（n=40）对照组（n=40）t值P值63.52±7.44 62.17±7.49 0.81 0.42（46.81±7.80）*（52.04±7.14）*3.13<0.01

2.4 两组患者不良反应对比

观察组患者白细胞减少、食欲不振及恶心呕吐的严重情况显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

胃癌是指发生于胃上皮组织的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染、饮食、遗传等多个因素。流行病学调查数据显示，全球每年新发胃癌患者数量高达120万[6]，胃癌患者逐年增加。胃癌发病率仅次于肺癌，是发病率第二的恶性肿瘤，我国胃癌年新增病例高达67.9万之多，因早期诊断率低（仅不足10%），多数胃癌患者确诊时已是中晚期，故其病死率在世界范围及国内均为恶性肿瘤首位，是人类健康的重要威胁，因此胃癌的治疗是一个全球范围内的公共卫生问题[1]。化疗是延缓胃癌复发及转移、提高患者生存期的重要治疗方式，在改善患者预后中扮演重要角色。机体免疫系统可对异常细胞进行免疫监督及免疫清除，在恶性肿瘤的发生及发展过程中发挥抑制作用。

以T细胞为主要效应细胞的细胞免疫是机体抑制肿瘤进展及转移的重要方式。成熟T细胞可分为CD4+和CD8+两大细胞亚群。CD4+T细胞可诱导释放各类细胞因子，对免疫功能具有正向推动作用；CD8+T淋巴细胞参与免疫耐受的调节，是抑制性T细胞，CD8+与CD4+T淋巴细胞相互制约，在维持机体正常免疫功能、杀伤肿瘤细胞中扮演重要角色。CD4+/CD8+比值是评估自身免疫性疾病及炎症状态的重要指标。肿瘤细胞通过促进免疫细胞凋亡、降低免疫细胞功能而抑制机体免疫应答。现代药理学研究证实，脾虚小鼠CD4+/CD8+比值下降[10-11]。该研究中，两组胃癌患者治疗前CD4+/CD8+水平均低于0.85，低于文献报道正常人群的平均水平（1.44±0.62）[12]，该结果与既往研究一致，证实胃癌患者普遍存在细胞免疫抑制的情况，表现为CD4+/CD8+比值水平下降，细胞免疫功能受损[13]。

中医理论认为，胃癌归属“虚劳”“胃脘痛”，以及“噎膈”等范畴。《灵枢·邪气脏腑病形》中即有“胃病者腹胀，胃脘当心而痛，上支两胁、甚则呕吐，膈咽不通，饮食不下”相关记载。各医家对胃癌的相关病机诠释存在部分差异，但总体认为因饮食不规律、饮食偏嗜、情志内伤、正气亏虚等导致脾胃不和、胃腑上下不通、脉络壅塞、水谷精微失常，气郁痰凝、阻痹气机，日久积为瘤块。该研究以中医理论及经验为指导，对奥沙利铂、替吉奥化疗的胃癌患者加用益气生血汤，结果显示，在加用益气生血汤进行治疗的观察组患者经过3周期治疗后，肿瘤近期疗效评估与进行常规治疗的对照组相近，但观察组胃癌患者CD8+T细胞水平显著低于对照组，CD4+T细胞及CD4+/CD8+比值显著高于同期对照组，生活质量评分显著优于同期对照组，提示益气生血汤可显著改善奥沙利铂、替吉奥化疗胃癌患者细胞免疫功能及生活质量。分析其原因，益气生血汤以胶艾四物汤、四君子汤为基础，其中阿胶长于补血止血；生白术具有补脾健胃、燥湿利水、止汗安胎等功效；炙甘草滋阴养血，益气通阳；当归、熟地黄、生黄芪、党参、茯苓益气健脾；黄精滋阴补肾；陈皮健脾利湿；壳砂仁、艾叶温肾助脾；鸡血藤行气补血，与何首乌、灵芝、女贞子、仙灵脾、枸杞子使用增加了补肾养血的功效。现代药理学研究表明，党参、黄芪等中药可通过调节细胞因子白介素2（IL-2）及IFN等的表达参与淋巴细胞的分化，影响CD4+/CD8+比例水平，从而进一步在癌细胞的侵袭及转移中发挥作用[14]。李思等[15]研究表明，通过健脾益气生血法可显著提高胃癌患者CD4+/CD8+水平，改善患者细胞免疫功能。叶昀旖[16]研究表明，通过益气健脾等中药干预胃癌化疗患者，可改变患者外周血TNF-α、IFN-γ水平，提高CD4+/CD8+（干预组1.94 vs对照组1.28）比值。上述结果与该研究结果一致。

胃癌治疗主要有手术、化疗、靶向治疗及免疫治疗等方式，其中化疗是胃癌治疗的基石，铂类药物具有良好的反应率，但可引起化疗相关恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV），严重时可造成患者摄食减少，加重患者恶病质，导致免疫下降，同时会增加患者化疗的畏惧心理，降低治疗的依从性[2]。中医理论认为，CINV是药物引起的脾胃失调，归属于“药毒”的范畴，主要通过健脾和胃的方式治疗。该研究中，观察组胃癌患者不同程度CINV发生率，显著低于对照组，其余白细胞减少、食欲不正等不良反应的严重程度也显著低于对照组，分析其原因，益气生血汤通过健脾、益气，调理患者脾胃失调、促进骨髓造血，降低化疗引起的CINV等消化道不良反应及骨髓抑制。既往研究中，大半夏汤等通过益气健脾治疗CINV取得良好效果[17-19]，与该研究结果一致。

综上所述，胃癌患者CD4+/CD8+水平较低，对行奥沙利铂、替吉奥方案化疗的胃癌患者加用益气生血汤可显著提高患者CD4+/CD8+比值，提高胃癌患者细胞免疫功能、改善患者生活质量，并降低CINV等化疗不良反应的发生率，故值得进一步在胃癌的临床治疗中使用，并尝试进一步在不同恶性肿瘤化疗推广。