以自身免疫性溶血性贫血为首发的系统性红斑狼疮——1例报告及文献复习

贾群楠，许汪斌，李晓飞

1.昆明医科大学，云南昆明650500；2.昆明医科大学第一附属医院重症医学科，云南昆明650100；3.云南省第一人民医院全科医学科，云南昆明6501001

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）是一种自身免疫性结缔组织疾病，可累及多器官、多系统，在疾病初期易侵犯造血系统，临床上往往以血液学改变为主要特征之一,约5%～10%发生自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHI)[1-4]，可发生于SLE的病程中，也可作为SLE首发和唯一表现长期存在。当SLE患者在早期以溶血性贫血起病而其他系统受累征象不典型时，容易导致诊断和治疗的延误。现对1例以AIHI为首发的SLE患者的临床资料进行回顾性分析，并结合相关文献进行复习，以提高对这种少见情况的认识，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，33岁，因面色苍白1年，头昏、乏力、纳差2个月，于2018年12月12日就诊，门诊查血常规提示:白细胞（WBC）4.2×109/L，中性粒细胞（N）68.8%,淋巴细胞（L）16.0%，单核细胞（M）14.8%，红细胞（RBC）2.17×1012/L，血红蛋白（Hb）77 g/L，血小板（PLT）301×109/L。肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）11 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）13 U/L，总胆红素(TBIL)22.4 μmol/L，直接胆红素(DBIL)7.7 μmol/L，间接胆红素(UBIL)14.7 μmol/L,乳酸脱氢酶（LDH）187 U/L,尿酸(UA)460 μmol/L。12月13日复查血常规:血红蛋白（Hb）70 g/L，平均红细胞体积（MCV）96.6 fl，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）34.1 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）354 g/L。铁蛋白(FERR)195.43 ng/mL,促红细胞生成素(EPN)>750 mIU/L。C-反应蛋白(CRP)21.7 mg/L，肾功能、电解质、类风湿因子、补体C3、C4、抗链球菌溶血素O(ASO)、免疫球蛋白正常、血红蛋白电泳正常。12月20日骨穿检查提示:粒、巨两系增生，红系增生尚可，未见异常细胞；外周血红蛋白浓度减低。抗核抗体谱:抗核抗体(ANA)(+),滴度：1∶80,斑点型；抗双链DNA抗体(ds-DNA)(-),抗sm抗体(SM)(-)。予叶酸片(5 mg)2片po tid；甲钴胺片(0.5 mg)1片tid口服，自觉症状无明显缓解，12月25日以“贫血原因待查”收住入院，查体:体温36.4℃，脉搏96次/min，呼吸18次/min，血压100/56 mmHg，重度贫血貌，精神差，神清合作，对答切题，口唇苍白，全身皮肤及巩膜无黄染，咽部无充血，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率96次/min，律齐，未闻及早搏及杂音，腹软，无压痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常，病理征未引出。血常规:血 红 蛋 白（Hb）39 g/L,白细胞、血小板正常。尿常规：尿胆原(+)，余正常。肝功、肾功、电解质、血糖、凝血功能、心肌损伤标记物、肿瘤标记物正常，肝炎病毒(-)。腹部B超：肝脏增大，脾脏增大，余无异常，子宫附件无异常。心电图:窦性心律。头颅MRI：未见异常信号灶。予急诊交叉配血输血治疗，但交叉配血提示患者体内存在自身抗体合并同种抗体，出现溶血，配型失败；Coomb，s试验:直接抗球蛋白试验;IgG+C3阳性，间接抗球蛋白试验:阳性。拟诊:①自身免疫性溶血性贫血；②结缔组织病?有激素冲击治疗指征，予“甲泼尼龙针500 mgq联合免疫球蛋白针0.4/(kg·d)”冲击治疗；12月26日，复查血常规：血 红 蛋 白（Hb）36 g/L,网织红细胞百分比:0.2%。外周血涂片：异常形态红细胞，易见椭圆形红细胞，可见泪滴形等异形红细胞。全片未见原幼细胞。EB病毒IgG抗体阳性，EB病毒DNA（-）。胸腹CT:双侧胸腔少量积液，心包腔少量积液，脾脏体积增大，余无明显异常。抗核抗体（ANA）:（+）,滴度:1∶3 200。Ro50抗体(+)。抗心磷脂抗体(ACA)：(+)。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAS）:（-）,抗线粒体抗体(AMA M2):(+)。予申请洗涤红细胞交叉配血，再次出现溶血，配型失败。继续予“甲泼尼龙针500 mg qd联合免疫球蛋白针0.4/(kg·d)”冲击以及抑酸、护胃等对症支持治疗。12月28日，复查血常规:血 红 蛋 白（Hb）33 g/L,网织红细胞百分比:3.2%。复查Coomb，s试验:直接抗球蛋白试验;IgG+C3阳性，间接抗球蛋白试验:阳性。血红蛋白电泳、B型脑钠尿肽(BNP)、24 h尿蛋白定量正常。继续申请洗涤红细胞，配型再次失败。将“甲泼尼龙针”加量至1 g联合“人免疫球蛋白针0.4/kg/d”冲击治疗加用环孢素75 mg po bid口服抑制免疫。2018年12月30日—2019年1月3日激素减量为“甲泼尼龙针160 mg qd”，加用环磷酰胺针0.4 g静脉点滴1次，复查血常规:血红蛋白（Hb）42 g/L。抗核抗体（ANA）:（+）,滴度:1∶80，斑点型。Ro 60 kd:（+）,Ro 52 kd:（+）,SSB(+)。唇腺活检:慢性唇膜炎。间质淋巴细胞浸润<50个/4 mm2。1月4日复查：血红蛋白（Hb）72 g/L。激素减量为“甲泼尼龙针80 mg qd”，1月7日患者头昏、乏力、纳差症状明显好转，复查：血红蛋白（Hb）83 g/L，激素减量为“甲泼尼龙片60 mg口服”。于2019年1月8日病情平稳，症状好转出院。诊断:①自身免疫性溶血性贫血；②系统性红斑狼疮；③狼疮性浆膜炎；④干燥综合征。定期门诊随访，多次复查血常规、尿常规、肝、肾功能均正常，随访半年余，未复发，至2020年7月17日，激素减量为泼尼松片10 mg po qd，环孢素50 mg po bid。

2 讨论及文献复习

自身免疫性溶血性贫血是B淋巴细胞功能异常亢进，产生抗红细胞自身抗体，与自身红细胞膜表面的抗原结合，然后活化补体，激活巨噬细胞，使红细胞破坏加速；或是自身抗体促进补体与红细胞结合，使红细胞寿命缩短，从而引起获得性溶血性贫血的一组疾病[5-9]。1985年Issit就描述了该病发生、发展的重要条件是自身抗体产生，这种自身抗体能够加速红细胞的清除从而导致其红细胞寿命减少；患者体内红细胞破坏速度超过骨髓对贫血的代偿能力，从而引起AHHI的产生。根据自身抗体与红细胞反应的最佳温度AHHI可分为:①温抗体型。37℃为最佳反应温度，常为IgG,为血管外溶血，溶血主要发生在脾脏，直接抗球蛋白试验(direct antiglobulin test，DAT)结果为IgG阳性或IgG＋C3阳性。②冷抗体型。最佳反应温度为0~5℃，主要为完全抗体IgM,为血管内凝血，DAT结果为Ig阴性C3阳性。③混合型。同时存在温抗体型和冷抗体型，往往红细胞的破坏更为严重。根据病因的有无，AHIHI还可分为原发性(病因不明)及继发性:常见于免疫性及炎症性疾病(如SLE、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性肝炎等),感染(EBV、HCV、CMV、梅毒)，恶性肿瘤，药物，其他:妊娠、肝移植及骨髓移植后。该例患者贫血病史长，并在短时间内迅速进展为重度贫血，起病初胆红素轻度升高以非结合胆红素升高为主，尿胆原阳性，网织红细胞计数升高，考虑存在血管外溶血；血涂片可见异形红细胞，脾脏增大，coomb，s试验为IgG＋C3阳性，使用大剂量糖皮质激素联合免疫球蛋白冲击治疗，及免疫抑制剂抑制细胞免疫后，贫血情况迅速改善，该患者的贫血为温抗体型的自身免疫性溶血性贫血[3]。病程中，患者虽无面部红斑、皮疹、光过敏、关节疼痛、口腔溃疡等典型SLE的临床表现，但患者抗核抗体阳性，滴度升高，抗磷脂抗体阳性，多浆膜腔积液，合并有溶血性贫血，根据美国风湿协会（ACR）2009年修订的SLE分类标准,符合其中的4项，SLE可确诊。在AIHI病因中，排外肿瘤、药物、肝炎、病毒感染等病因，亦无其他免疫性疾病的证据，考虑AIHI继发于SLE，且是SLE的首发症状。

SLE患者并发AIHA的机制是由于其体内产生大量的多克隆免疫球蛋白和自身抗体,这种免疫球蛋白是一种温抗体,通常为IgG,经抗体包被的红细胞与具有Fc段受体的脾脏巨噬细胞及补体结合而被破坏,从而导致贫血[10-12]。1/5～1/3的SLE患者产生IgG为不完全性温抗体,表现为温抗体型AIHA。SLE以AIHI起病而其他系统受累不明显的病例临床少见，易误诊及漏诊，文献多为个案报道。表1所列为部分国内文献报道的以AIHI为首发的SLE个案病例。

表1 部分国内文献报道的以AIHI为首发的SLE个案病例

以上病例中可以看出，患者以青年女性居多，男女比例:1∶17，年龄8~65岁。coomb，s试验均为阳性且从起病至SLE确诊有数月至数年不等，最短的与AIHI同时确诊，最长的有12年之久，除10、12号病例，其余病例在规律的糖皮质激素及免疫抑制剂的联合治疗下病情都得以控制，预后较好。10号病例起病时合并妊娠及肾功能损害，进行人工引产后，病情持续恶化，无尿，最终死于肾功能衰竭。12号病例出院后未使用激素治疗，1年后再发加重，并伴有肾功能损害、心肌损害、大量心包积液，最终因多器官功能衰竭而死亡。

此外相关报道的一组以AIHI为首发的SLE 15例病例，其中男1例、女14例，年龄12~35岁，11例coomb，s试验均为阳性，重度贫血有5例。相关报道了一组45例以血液系统损害为首发症状的SLE，其中男8例、女47例，年龄16~45岁，从血液学发生损害到确诊最短为1个月，最长13年，其中以AIHI起病的有20%。相关学者对45例SLE合并AIHI患者进行回顾性分析，有2例以AIHI为首发症状，发生贫血2年后才确诊SLE[13-14]。

综上所述，系统性红斑狼疮与自身免疫性溶血性贫血都属于自身免疫性疾病，有共同的免疫学基础，可产生共同的免疫学效应，表现为产生自身抗体，攻击自身器官，因而两者会相伴发生或交错发生，且好发于育龄期女性，但当其他系统受累征象不典型时，容易导致诊断和治疗的延误。所以当年轻女性以长期血液系统损害而就诊时应警惕自身免疫性疾病，必要时反复多次免疫学检查，长期跟踪随访，避免漏诊、误诊，延误治疗时机。