生肌活血方外用治疗阿帕替尼引起的手足综合征的临床效果

徐琦　　邓德厚　钟方明

[摘要] 目的 探討生肌活血方外用治疗阿帕替尼引起手足综合征的临床效果。 方法 选取2017年11月至2019年10月我院收治的因阿帕替尼治疗引发手足综合征的肿瘤患者164例作为研究对象，采用随机数字表法将其分为试验组和对照组，每组各82例。对照组患者予以尿素霜涂抹患处进行治疗，给药剂量10 g/次。试验组患者则采用生肌活血方外用治疗。以治疗28 d为1个疗程，治疗1个疗程后，比较两组患者治疗前后的手足综合征分级和皮肤病生活质量指数的变化，统计其临床疗效。 结果 治疗后，两组患者的HFS分级情况较治疗前均有所好转（P<0.05），且治疗后试验组患者的HFS分级的情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者治疗的总有效率为80.49%，高于对照组的56.10%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组的皮肤病生活质量指数（DLQI）较治疗前均有明显降低（P<0.01），且试验组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。 结论 针对阿帕替尼引起手足综合征，采用生肌活血方外用治疗，能起到较好的临床效果，促进患者症状的改善。

[关键词] 生肌活血方;外用;阿帕替尼;手足综合征;HFS分级;皮肤病生活质量指数

[中图分类号] R758.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）16-0137-05

Analysis on the clinical efficacy of Shengji Huoxue Prescription on hand-foot syndrome caused by apatinib

XU Qi1， 2 DENG Dehou2， 3 ZHONG Fangming4

1.Department of Abdominal Oncology， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Hangzhou   310022， China; 2.Institute of Cancer and Basic Medicine， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou   310022， China; 3.Department of Traditional Chinese Medicine， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Hangzhou   310022， China; 4.Department of Chest Surgery， Zhejiang Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Hangzhou   310003， China

[Abstract] Objective To investigate and analyze the clinical efficacy of Shengji Huoxue Prescription on hand-foot syndrome （HFS） caused by apatinib. Methods A total of 164 cancer patients with HFS caused by apatinib admitted to our hospital from November 2017 to October 2019 were selected as the study objects， and they were divided into the experimental group and the control group，with 82 cases in each group according to the random number table method. Patients in the control group were treated with urea cream applied to the affected area with a dose of 10 g/time，while those in the experimental group were treated with Shengji Huoxue Prescription for external treatment. 28 days were taken as a course of treatment. After a course of treatment， the changes of HFS classification and quality of life （QoL） index of patients with skin disease before and after treatment were compared between the two groups， and the clinical efficacy was counted. Results After treatment， the HFS classification of patients in both groups were improved more significantly than that before treatment（P<0.05）. And after treatment， the HFS classification of patients in the experimental group was better than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. The total effective rate in the experimental group was 80.49%，which was higher than that of 56.10% in the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. After treatment， the dermatology life quality index （DLQI） scores between the two group， were significantly lower than those before treatment（P<0.01）. Meanwhile， the DLQI score in the experimental group was significantly lower than that in the control group， with statistically significant difference（P<0.01）. Conclusion In view of the HFS caused by apatinib， the external application of Shengji Huoxue Prescription can achieve better clinical efficacy and promote the improvement of patients′ symptoms.

[Key words] Shengji Huoxue Prescription; External use; Apatinib; Hand-foot syndrome; HFS classification; Dermatology life quality index

阿帕替尼属于抗血管生成抑制剂新药，是临床常用的靶向治疗药物[1]。其能与血管内皮生长因子受体-2（Recombinant vascular endothelial growth factor receptor 2，VGEFR-2）竞争性的结合，抑制VGEFR-2酪氨酸激酶的活性，从而阻断其与VGEFR结合的信号转导通路，抑制血管生成，发挥抗肿瘤功效[2]。阿帕替尼自2014年获批上市以来，在晚期胃癌、原发性肝癌等各种恶性肿瘤疾病的治疗中均获得了良好的应用效果，尤其对于晚期胃癌三線及以上的治疗效果显著[3]。阿帕替尼虽然化疗效果可观，能有效延长肿瘤患者的生存期限，但其存在一定的神经毒性、细胞毒性及皮肤毒性。既往临床研究[4]显示，阿帕替尼在口服给药时存在诸多的不良反应，如高血压、腹泻以及手足综合征等。其中手足综合征（Hand-foot syndrome，HFS）是一种化疗药物引发的特殊毒副反应类型之一[5-6]，属于特异性的皮肤及神经损伤综合征[7]。除了阿帕替尼外，卡培他滨、希罗达等药物也会引发HFS。HFS主要表现为手掌部位、足部的麻木感、疼痛感、烧灼感等感觉异常，以及红斑肿胀、起疱皲裂等皮损症状[8]。统计[9]显示，在阿帕替尼Ⅱ期、Ⅲ期治疗中，HFS的发生率为27%～35%，且HFS的发生与阿帕替尼的剂量存在一定的相关性。HFS的发生不仅给患者的生活带来了极大的不便，影响其生活质量，也会因此需要下调阿帕替尼的用药剂量甚至停药，从而影响化疗的效果。因此有效治疗HFS，对于保障阿帕替尼的维持治疗有积极意义。目前，西医对于HFS尚无特异性的治疗手段，主要以维生素B6口服治疗、减缓HFS的发生及局部皮肤护理为主[10]，但效果都不理想[11]。中医理论认为，HFS可归于“络病”“痹证”的范畴[12]。由于气虚血瘀，血行不畅，四肢经脉失于濡养而发病，其治疗宜益气活血通络。本研究选取2017年11月至2019年10月浙江省肿瘤医院和浙江省中西医结合医院收治的因阿帕替尼治疗引发手足综合征的肿瘤患者164例作为研究对象，对部分患者采用生肌活血方外用治疗，取得了良好的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年11月至2019年10月浙江省肿瘤医院和浙江省中西医结合医院收治的因阿帕替尼治疗引发手足综合征的肿瘤患者164例作为研究对象，其中男性患者占比53.27%（89/164），女性患者占比45.73%（75/164）。年龄37～82岁，平均（54.82±11.70）岁。肿瘤类型：胃癌43例，肝癌35例，肺癌25例，胆管癌22例，恶性黑色素瘤19例，肠癌11例，软组织肿瘤9例;HFS等级：2级91例，3级73例。

采用随机数字表法将164例肿瘤患者分为试验组和对照组，每组各82例。对照组男性患者占比54.88%（45/82），女性患者占比45.12%（37/82）。年龄40～82岁，平均（56.62±12.04）岁。肿瘤类型：胃癌21例，肝癌18例，肺癌12例，胆管癌11例，恶性黑色素瘤10例，肠癌5例，软组织肿瘤5例;HFS等级：2级45例，3级37例。试验组男性患者占比53.66%（44/82），女性患者占比46.34%（38/82）。年龄37～82岁，平均（53.39±11.40）岁。肿瘤类型：胃癌22例，肝癌17例，肺癌13例，胆管癌11例，恶性黑色素瘤9例，肠癌6例，软组织肿瘤4例;HFS等级：2级46例，3级36例。两组患者的性别、年龄、肿瘤类型以及HFS分级一般资料相比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究通过医院医学伦理委员会的批准，符合伦理要求。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准[13]  ①确诊为恶性肿瘤，采用阿帕替尼治疗，且一般情况良好，Karnofsky评分>60分者;②美国国立癌症研究所（NCI）的HFS等级≥2级者;③自愿参与本研究者;④心肝肾功能无严重异常者。

1.2.2 排除标准[13]  ①存在其他原因引发的手足皮肤病变者;②有药物接触过敏史者;③因肿瘤细胞转移或严重糖尿病等疾病导致的神经系统病变者;④中途退出研究者。

1.3 方法

1.3.1 对照组患者  采用尿素霜（苏州力康皮肤药业技术开发有限公司，批准文号：苏卫消证字（2009）第0110号，规格：50 g/盒）涂抹患处进行治疗，每日涂抹3次。

1.3.2 试验组患者  采用生肌活血方外用熏蒸和浸泡治疗。生肌活血方的组方：生黄芪45 g、生大黄15 g、当归15 g、生地黄30 g、红花10 g、紫草10 g、川芎15 g。将以上中药加入2000 mL水中，煎煮至1500 mL。加热至80℃，先对患处进行熏蒸，每次熏蒸时间为10 min，待药液温度冷却至37℃时，再对患处进行浸泡，浸泡时间为20 min。每日早晚各使用生肌活血方外用熏蒸和浸泡治疗1次。

以治疗28 d为1个疗程，两组患者均治疗1个疗程。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 两组患者的治疗前后HFS分级的变化情况比较    HFS分级参照NCI的分级标准进行评定，分为1～3级[14]，患者手足的皮肤发生局部红斑、脱屑、过度角化等轻微改变，伴有轻度麻木感、刺痛感及灼烧感，但对日常生活无影响为1级;患者手足皮肤发生较大范围的红斑、脱屑、肿胀，但表面完整，伴有麻木感、刺痛感及灼烧感，对其日常生活造成一定的影响为2级;患者手足的皮肤发生肿胀、水泡、出血、溃疡及剥落等明显的损伤，刺痛感及灼烧感强烈，对患者的日常生活造成严重影响，自理能力受限为3级。

1.4.2 两组HFS患者临床疗效比较[15]  临床疗效分为显效、有效及无效3个等级，其中治疗后患者的临床症状显著缓解，HFS分级下降1级以上为显效;治疗后患者的临床症状有所缓解，HFS分级下降1级为有效;治疗后患者的临床症状没有缓解甚至加重，HFS分级没有下降为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.3 两组HFS患者皮肤病生活质量指数（Dermatology life quality index，DLQI）比较[16]  设计DLQI调查问卷表，问卷表共设有10个问题，包括症状感受、日常活动、休闲娱乐、工作学习、人际关系和治疗等。每个问题都有“无”“轻微”“中度”“严重”4个选择项，分别对应0、1、2、3分。满分为30分。分数越高表示患者的生活质量越差。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，HFS分级的等级资料采用轶和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HFS分级的变化情况比较

治疗后，两组患者的HFS分级情况较治疗前均有所好转（P<0.05）;且治疗后试验组患者的HFS分级的情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2两组患者的临床疗效比较

试验组患者治疗的总有效率为80.49%，高于对照组的56.10%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3两组患者皮肤病生活质量指数（DLQI）比较

治疗前两组的DLQI比较，差异無统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者DLQI较治疗前均有明显降低（P<0.01），而试验组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表4。

3 讨论

HFS是由于化疗引发的特异性手足毒性反应，四肢局部感觉丧失性红斑是其典型特征，患者往往伴有刺痛感及灼烧感，随着病情的加重，局部皮肤会出现出血、肿胀、溃疡，影响其日常生活[17]。阿帕替尼是抑制血管生成的抗肿瘤新药，能够通过与VGEFR-2进行高选择性地结合，抑制VGEFR-2的功能，有效抑制血管内皮细胞的增殖、迁移以及血管生成，最终引起HFS，且阿帕替尼引起的HFS多为剂量累积所致。阿帕替尼引起的HFS多于治疗后2～3 周发生，其诱发HFS的机制目前尚不明确，有学者[18]认为，可能是与药物残留于皮肤组织，药物在阻断VGEFR-2的信号转导通路过程中，损害了真皮的血管生成，毛细血管的修复能力下降有关。HFS虽然能通过调整阿帕替尼用量缓解，但这势必会影响化疗的正常进行。常规VB6防治的效果不理想，尿素霜涂抹患处进行局部皮肤护理也仅能起到一定的缓解皮损效果[19]。HFS在中医理论中归于“络病”“痹证”的范畴，认为其病机在于脏腑阳气衰弱，营卫失和，气血两虚，血瘀阻络，气血不能达于四末，血脉失于濡养，久而成痹。因此HFS的中医治疗应益气通络，化瘀活血。生肌活血方是由生黄芪、当归、生地、生大黄、红花、紫草、川芎等多味中药构成的方剂。其中生黄芪性甘温，能补气升阳，益卫固表，还有托疮生肌的功效。当归性温，可补血益气，活血祛瘀，而生地黄性寒，能滋阴益气，补血活血。当归、生地黄二者皆是补血益气的首选中药。生大黄则有助于逐瘀通经，消瘀止血。红花属心肝经，其功效主要在于活血行瘀，利气止痛[20]。紫草性寒，可解毒祛斑，清热消肿，还能杀菌消炎，对于烫伤、湿疹等皮损具有较好的护肤效果。川芎辛温，归肝胆经，可活血化瘀，祛风止痛，对于血瘀气滞诸痛证具有较好的治疗效果。当归、生地与黄芪三者为君药，以生大黄、红花、紫草、川芎为臣药，诸药合用，可共奏活血化瘀、扶正益气之功效，且补中有行，补而不滞[21]。

HFS分级是参照NCI的分级标准进行评定分析，是一种常用且行之有效的方法。通过HFS分级能够清楚的评价治疗效果。DLQI[22]主要用于评价皮肤病对患者生活造成的困扰及带来的不便，是一种比较简单且有效的评分方法。本研究结果显示，治疗后试验组患者的HFS分级的情况优于对照组，且试验组患者治疗的总有效率为80.49%，高于对照组的56.10%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组的DLQI比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者DLQI较治疗前均有明显降低（P<0.01），而试验组明显低于对照组（P<0.01）。与钱丹萍[23]的研究结果一致，采用生肌活血方外用治疗阿帕替尼引起的HFS，对患处进行熏蒸、浸泡，能使药力直达四肢，促进四肢经络气血通畅，化瘀止痛，去腐生肌，能起到较好的临床效果，促进患者症状的改善。

综上所述，针对阿帕替尼引起手足综合征，采用生肌活血方外用治疗，能起到较好的临床效果，促进患者症状的改善。

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（收稿日期：2020-11-04）