儿童肺炎链球菌脑膜炎120例临床分析

史晓玲， 马小云， 拜翠莲

化脓性脑膜炎是由各种化脓菌感染引起的脊髓脑膜炎，常见于儿童。肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae）是引起小儿脑膜炎的首位病原菌，可经血流透过血脑屏障进入脑脊液，并大量繁殖，释放细胞壁成分及细菌酶，刺激机体产生炎性反应，从而引起细菌性脑膜炎，其引起的脑膜炎病死率及后遗症发生率显著高于其他致病菌[1-2]。据WHO估计，肺炎链球菌脑膜炎病死率高达20%，每年全球死于肺炎链球菌脑膜炎患儿大约有160万例，其中100 万是＜5岁的儿童[3]。且研究显示即使幸存，＜5岁儿童发生后遗症的风险是≥5岁患者的2倍[4]。此外，不同年龄段的肺炎链球菌脑膜炎临床表现也存在较大差异，年龄较小的儿童可能由于机体免疫系统发育尚不成熟而呈现更为严重的临床表现及不良预后[5-6]。因此，探讨不同年龄段患儿病情的临床特征及其预后影响因素有利于对患儿病情进行客观全面的评估、及早识别存在不良预后风险的患儿并尽早采取具有针对性的监护、治疗措施。

1 材料与方法

1.1 临床资料

经青海省妇女儿童医院伦理委员会批准，收集2017年1月—2019年12月本院收治的120例肺炎链球菌脑膜炎患儿资料，将所有患儿根据年龄分为＜1岁组（80例）和≥1岁组（40例）。所有入选研究的患儿均由家属签署知情同意书并自愿参加。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄≥1个月；②结合患儿临床症状、脑脊液检查及头颅CT检查并根据《诸福棠实用儿科学》第七版[7]中肺炎链球菌脑膜炎的诊断标准（具有发热、头痛、呕吐、精神改变等临床表现及脑膜刺激征阳性和特征性脑脊液改变，脑脊液培养中分离出肺炎链球菌单一菌株）确诊为肺炎链球菌脑膜炎。

排除标准：①入院前抗感染治疗＞1个月及再次感染的肺炎链球菌脑膜炎；②合并神经系统遗传代谢病、内分泌系统及自身免疫系统疾病；③合并心、肝、肾等严重疾病或先天功能异常；④合并其他脑部、肺部重症疾病；⑤病例资料不完整。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 由本院2名经过培训的医师通过电子病历系统收集并整理患儿病历信息，包括患儿的一般情况（年龄、性别、发病季节、营养状态、是否母乳喂养等，是否伴有腹泻、耳/鼻感染、上呼吸道感染、肺炎/支气管炎、皮肤/黏膜感染等基础疾病），主要临床症状体征（发热、头痛、呕吐、抽搐、嗜睡、意识障碍、囟门张力增高、脑膜刺激征等），并发症（硬脑膜下积液、脑室管膜炎、脑积水、脑脓肿、低钠血症、多脏器衰竭等），实验室检测外周血白细胞（WBC）计数、中性粒细胞百分比、血小板计数、C反应蛋白（CRP），脑脊液（CSF）中WBC计数、蛋白和糖水平等。

1.3.2 标本采集 所有患儿收治入院后，均在排除腰椎穿刺禁忌证情况下，于24～48 h内行腰椎穿刺术检查，严格无菌采集脑脊液标本2～3 mL进行常规生化检查及培养。采用日立7600生化仪测定CSF的WBC、蛋白和糖水平。当日使用抗菌药物前无菌采集患儿股静脉血1 mL注入血培养专用瓶立即送检，进行血常规、CRP及微生物血培养检验。

1.3.3 细菌分离鉴定 按照国家卫计委第四版《全国临床检验操作规程》增菌培养后接种于血培养基和真菌培养基上，放入5%CO2、35℃培养箱中培养18～24 h；对有细菌生长者挑取菌落，经革兰染色初步分类后，通过典型菌落形态观察并采用Phoenix-100 全自动细菌鉴定药敏仪进行肺炎链球菌菌株鉴定。

1.3.4 药物敏感试验及判定标准 按照美国临床与实验室标准化协会（CLSI）标准操作规程进行药敏试验。青霉素、美罗培南采用浓度梯度（E试验）法测定最低抑菌浓度（MIC），头孢曲松、头孢噻肟、红霉素、四环素、克林霉素、氯霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺应用BD公司链球菌鉴定药敏板测定。参照CLSI M100-S27文件[8]提供的折点进行药敏结果判读。肺炎链球菌青霉素MIC折点为：敏感≤0.06 mg/L，耐药≥0.12 mg/L。

1.4 随访

通过住院、门诊及电话询问等方式随访患儿治疗后28 d内生存情况，记录死亡例数并计算病死率和生存率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0进行数据分析，以平均值±标准差表示计量资料，两组间比较采用独立样本t检验。频数或率表示计数资料，组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法。单因素和多因素 logistic回归模型分析死亡的危险因素。双侧检验P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿基本情况比较

共纳入120例肺炎链球菌脑膜炎患儿，男69例，女51例，平均年龄（3.6±3.4）岁，＜1岁80例，≥1岁40例。＜1岁患儿多伴有肺炎、支气管炎等基础疾病，≥1岁患儿多伴有耳/鼻感染及上呼吸道感染，差异有统计学意义（P＜0.05），其他指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 患儿基本情况比较Table 1 Basic clinical data compared between children by age group

2.2 患儿临床表现比较

＜1岁患儿中抽搐、嗜睡、囟门张力增高者显著多于≥1岁患儿，而呕吐、意识障碍和脑膜刺激征阳性者显著少于≥1岁患儿，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 患儿临床表现比较Table 2 Clinical manifestations compared between children by age group

2.3 患儿实验室检查结果比较

＜1岁患儿中血WBC＞12×109/L、CRP＞50 mg/L、CSF中性粒细胞升高、CSF蛋白＞1.0 g/L和CSF糖≤1.5 mmol/L的比例显著低于≥1岁患儿，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 实验室检查结果比较Table 3 Laboratory test results compared between children by age group

2.4 病原学及药敏试验

患儿CSF培养致病菌均为肺炎链球菌，血培养阳性者51例（42.5%）。所有病例均有明确的药敏试验结果，共71例对青霉素耐药，其中＜1岁组46例（57.5%，46/80），≥1岁组25例（62.5%，25/40），两组青霉素耐药差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 脑膜炎患儿肺炎链球菌药敏试验Table 4 Susceptibility of the Streptococcus pneumoniae strains isolated from children with meningitis to antimicrobial agents[n （%）]

2.5 治疗情况

所有患儿入院后均予以积极抗感染、降颅内压、维持水电解质平衡和脏器功能等对症支持治疗。所有患儿入院后多经验性应用青霉素联合第三代头孢菌素抗感染治疗。其中31例仅使用青霉素联合头孢噻肟治疗3～4周：青霉素静脉滴注剂量每日5万～20万U/kg，分2～4次给药，头孢噻肟剂量每日50 mg/kg，分2～4次给药。对于治疗效果不理想的患儿，68例追加万古霉素，21例追加美罗培南，追加药物疗程为2～3周：万古霉素剂量每日40 mg/kg，分2～4次给药；美罗培南20～40 mg/kg，分2～4次给药。此外，积极给予降颅内压、维持水电解质平衡和脏器功能等对症支持治疗。病情严重者给予甲泼尼龙和地塞米松，抽搐惊厥者予以镇静止惊，严重硬膜下积液患儿分别行2～3次硬膜下穿刺，呼吸衰竭者予以呼吸支持，42例患儿予以机械通气。

2.6 并发症发生情况

38例患儿在治疗过程中发生1种或1种以上并发症，并发症发生率31.7%（38/120），其中＜1岁组31例，≥1岁组7例，＜1岁组并发症发生率明显高于≥1岁组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 不同年龄患儿并发症及预后情况Table 5 Complications compared between children by age group

2.7 生存情况

对所有患儿28 d内生存情况进行随访，其中＜1岁组19例死亡，≥1岁组3例死亡，＜1岁组生存率（76.2%，69/80）显著低于≥1岁组（92.5%，37/40），而病死率（23.8%）显著高于≥1岁组（7.5%），差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

图1 患儿28 d生存情况比较Figure 1 28-day survival rate of children compared by age group

2.8 死亡危险因素分析

死亡患儿多伴有并发症，以多脏器衰竭（6例）、脑积水（5例）、脑室管膜炎（3例）为多，此外，10例死亡患儿血WBC＜4×109/L，14例CRP＞50 mg/L。单因素和多因素回归分析显示年龄＜1岁、有严重并发症（脑积水、多脏器衰竭、脑室管膜炎）、血WBC＜4×109/L、CRP＞50 mg/L是造成肺炎链球菌脑膜炎患儿死亡的独立危险因素（P＜0.05），见表6、7。

表6 患儿死亡的单因素分析Table 6 Univariate analysis of mortality between children by age group

表7 患儿死亡的多因素分析Table 7 Multivariate analysis of mortality in children

3 讨论

肺炎链球菌脑膜炎是婴儿期较为常见的疾病，可引起患儿终身残疾，严重者可导致死亡，对患儿的生活、家庭及社会带来巨大的负担。研究显示不同年龄阶段患儿临床表现各有特点，且预后不同[9]。Zhang等[10]发现51%化脓性脑膜炎常见于1岁以下婴儿，可能与患儿年龄小，血脑屏障和免疫系统均处于发育阶段，功能尚未成熟有关。本研究中＜1岁儿童占比66.7%，与以往报道一致。

本研究将患儿分为＜1岁组和≥1岁组，以观察不同年龄患儿病情的发病特点。发现多数患儿均伴有发热症状，平均高达38.7℃。≥1岁的患儿临床表现相对典型，除发热外，多伴有头痛、呕吐、意识障碍和脑膜刺激征。而＜1岁患儿主要表现为囟门张力增高、嗜睡和抽搐，呕吐、意识障碍和脑膜刺激征则相对少见。＜1岁患儿前囟未闭可缓冲颅内压的增高，同时婴幼儿肌力弱可减少呕吐、意识障碍、脑膜刺激征等神经系统受累症状的出现。但也由于神经系统发育尚不成熟，髓鞘功能弱，易导致神经兴奋，更易产生抽搐症状。Velasco等[11]研究也显示婴幼儿症状隐蔽，可仅有发热、嗜睡和喂养困难，出现呼吸暂停、抽搐和前囟紧张等。因而临床对于1岁以下发热患儿应行囟门检查及早期CSF检查以避免漏诊、误诊。此外，≥1岁的患儿多有以耳、鼻、咽炎等局部感染为主的基础疾病，而＜1岁患儿以肺、支气管炎等血源性感染为主。提示对于伴有呼吸道感染基础疾病的患儿可能会进一步发展为化脓性脑膜炎，不论是对呼吸道感染的治疗还是对化脓性脑膜炎的诊断都应引起临床医师的重视。

CSF检查是化脓性脑膜炎诊断的金标准，患儿通常表现为CSF中糖水平降低、蛋白水平升高[12]。此外，细菌感染时常伴随WBC和中性粒细胞明显升高，同时由于炎性反应，CRP在细菌感染早期也会迅速升高，且升高的幅度与机体感染的严重程度呈正相关[13]。本研究中≥1岁患儿中外周血WBC、中性粒细胞和CRP升高病例明显居多，且多数伴有CSF糖水平降低及蛋白水平升高，伴有以上情况的患儿比例显著高于＜1岁组，提示相对于1岁以下患儿，高年龄患儿更易出现明显的炎性反应，实验室检查也较为典型，确诊相对容易。临床工作中对于1岁以下患儿的诊断应结合临床资料及病史进行全面、综合的分析。

本研究中肺炎链球菌对红霉素、克林霉素和四环素耐药率均较高，对氯霉素、左氧氟沙星、万古霉素和利奈唑胺敏感率较高，提示红霉素、克林霉素及四环素已不适用于肺炎链球菌脑膜炎患儿的治疗。青霉素是很常用的抗菌药物，对于青霉素耐药者，可考虑联合第三代头孢菌素或万古霉素，革兰阴性杆菌者还可追加美罗培南，一般2～3周为一疗程，若有并发症，还应适当延长治疗时间。本研究中两组患儿也对青霉素有较高耐药率，有68例追加万古霉素，21例追加美罗培南，获得较好治疗效果，提示在治疗过程中需要对患儿血液进行病原菌分析，并根据患儿肺炎链球菌耐药情况选择敏感性较高的药物，从而提高治疗效果。

硬脑膜下积液、脑室管膜炎、脑积水和脑脓肿是化脓性脑膜炎患儿常见的并发症，Mahammedi等[14]研究发现1月龄～5岁患儿中39%出现早期并发症，其中47.6%为硬脑膜下积液、14.2%为脑积水。本研究中23例并发硬脑膜下积液，6例并发脑积水，3例并发脑脓肿，主要发生在＜1岁患儿中，考虑主要是由于婴儿的硬脑膜和蛛网膜间存在一个潜在腔隙，因此硬脑膜下积液主要发生于前囟未闭的婴儿。脑积水的发生会导致患儿嗜睡、呕吐、惊厥发作，头颅进行性增大、头皮静脉扩张、疾病晚期持续的颅内高压使大脑皮层退行性萎缩，使患儿遗有严重的神经性后遗症[15]。脑室管膜炎是化脓性脑膜炎最严重的并发症，多导致患儿死亡或遗留有严重的后遗症如脑瘫、智力低下等[16]。本研究中4例发生脑室管膜炎，且均为3个月内的婴儿，给予抗生素治疗效果较差，全身用药并进行脑室穿刺引流经脑室内给药，治愈1例，3例因呼吸衰竭死亡，提示临床发现患儿并发症时应及时干预。

本研究肺炎链球菌脑膜炎患儿病死率18.3%，其中1岁以下患儿占86.4%，与Castellazzi等[17]报道一致。死亡患儿多表现为发病急，抽搐并迅速出现休克、呼吸衰竭，继而出现多器官衰竭而死亡，可能与低年龄患儿机体免疫功能低下且血脑屏障发育不完善，感染易入侵和扩散至多个系统有关。死亡患儿还出现CRP升高，反映了其体内的高炎性反应。此外，10例患儿外周血WBC降低，当严重感染或机体免疫功能低下时可引起骨髓抑制，导致WBC不升反降，是病情危险的信号，由此可导致高死亡率。这也提示临床工作中应积极检测CRP、WBC等辅助指标。

综上所述，年龄＜1岁肺炎链球菌脑膜炎患儿常见临床表现为发热、囟门张力增高、抽搐，其他临床表现及脑脊液变化相对不典型。年龄＜1岁、有严重并发症、血WBC＜4×109/L和CRP＞50 mg/L均是患儿死亡的危险因素。对于1岁以下发热患儿常规检查囟门，同时积极检测CRP、血WBC等有助于疾病的早期发现并及时干预以减少并发症和病死率。