儿童布鲁菌病106例临床特征及预后分析

李 丹， 王 妍， 戴青荃， 刘洪艳

布鲁菌病是世界范围内最常见的人畜共患细菌感染之一[1]。这种疾病是对全球公共卫生的重大威胁，是许多发展中国家最大的社会经济问题之一[2]。布鲁菌病可发生在所有年龄组的人群，包括儿童。在诊疗过程中由于婴幼儿不能提供详细的主诉，临床多无典型波状热、乏力、出汗等表现，儿童布鲁菌病并非常见病、多发病，故易被误诊[3-4]。在目前有关儿童布鲁菌病的文献报道中，儿童布鲁菌病的流行病学、临床特征及转归等方面存在诸多差异[5]。本文旨在通过归纳总结沈阳市第六人民医院收治的106例儿童布鲁菌病的流行病学、临床特征、诊断和治疗及预后转归，进一步对儿童布鲁菌病的发生发展规律及诊治要点进行分析。

1 材料与方法

1.1 研究设计

本研究通过沈阳市第六人民医院医学伦理委员会审核批准（2020-01-001-01），方案符合《赫尔辛基宣言》。由于回顾性研究设计以及匿名患者和医院数据的使用，故免除每例患者的知情同意。纳入2015年1月1日—2018年12月31日入住沈阳市第六人民医院，确诊为布鲁菌病，且年龄≤14岁的人群，进行回顾性分析，包括流行病学、临床特征、治疗和启动治疗后第4周随访，以及远期电话随访。诊断依据中华人民共和国卫生部制定的2012年《布鲁氏菌病诊疗指南（试行）》[6]。因疾病临床分期尚无统一标准，按照国内专家共识进行分期：急性期病程为6个月以内，亚急性期为6个月～1年，慢性期超过1年[7]。

1.2 研究方法

从患者的病历中获得了流行病学、人口统计学、临床表现、化验室及放射科检查结果、治疗及治疗后第4周的随访情况，并在2020年8月集中随访询问症状及用药等情况。

1.3 统计分析

采用SPSS 20.0软件，正态分布计量资料用平均值±标准差表示，非正态计量资料用中位数表示；计数资料用例数（百分比）表示。计数资料应用卡方检验或Fisher精确检验法；计量资料符合正态且方差齐性则应用单因素方差分析法进行组间比较，事后检验两两组间应用LSD检验法；计量资料不符合正态分布或不具备方差齐性时应用Kruskal Wallis 检验法进行组间比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床情况

106例患儿中，男75例 （70.8%），女31例（29.2%）。年龄最小11个月，最大14岁，中位年龄4岁3月龄。流行病学显示，以直接接触牛羊为主 （101例，95.3%），包括和牛羊玩耍、喂食、剪毛等；4例（3.8%）无动物直接接触史，有食用家庭自煮生牛羊奶史；1例流行病学史不明确。106例患儿就诊时，有48例 （45.3%） 患儿家属确诊布鲁菌病。见表1。106例患儿中102例（96.2%）为急性期病程。

表1 106例儿童布鲁菌病流行病学Table 1 Epidemiological details of brucellosis in 106 children[n（%）]

2.2 临床表现

所有病例发病到确诊最短2 d，最长1年，中位时间15 d。主要症状有发热（101例，95.3%），关 节 痛（39例，36.8%）， 食 欲 不 振（30例，28.3%）， 乏 力（27例，25.5%）， 多 汗（21例，19.8%），头痛（4例，3.8%）。106例中经体格检查发现脾大21例（19.8%），肝肿大1例（0.9%）。见表2。

2.3 实验室检查

所有病例中，105例（99.0%）试管凝集试验，效价≥1∶100（++），91例行血培养检查，阳性24例（26.4%）。血常规89例（84.0%）白细胞在（4～10）×109/L；C反应蛋白≥8 mg/L（8.4～117.6 mg/L）有63例（59.4%），无降钙素原升高病例。脏器损伤中，有肝功能异常[其中丙氨酸氨基转移酶升高36例（34.0%），天冬氨酸氨基转移酶升高38例（35.8%）]；无肾功能异常病例。见表2。

表2 （续）Table 2（continued）

表2 按年龄分组的临床特征比较Table 2 Clinical characteristics compared by age group

2.4 并发症

合并脑膜炎1例，合并关节炎7例，分别为髋关节积液4例、膝关节积液2例及腰椎椎体炎1例。

2.5 治疗

所有病例在无禁忌情况下，8岁以下患儿予利福平、甲氧苄啶-磺胺甲唑儿科悬液联合治疗；8岁以上患儿予多西环素联合利福平治疗。存在并发症时联合第三代头孢菌素/甲氧苄啶-磺胺甲唑，对于肝功能异常者首先予护肝治疗，肝功能正常后加用利福平口服。

住院期间有3例患儿体温平稳后再次出现高热，检测EB病毒IgM抗体及EB病毒-DNA阳性，在抗菌治疗外加更昔洛韦抗病毒治疗，体温在5～8 d降至正常。

治疗过程中有3例出现肝功能异常，停用利福平并予护肝药物治疗后好转。1例出院后出现发热、皮疹，停用抗菌药物及对症治疗后好转。

表3 治疗方案Table 3 Treatment regimens

2.6 转归

所有患儿住院时间1～38 d不等，平均（10.4±4.9）d。在接受治疗后第4周所有患儿体温恢复正常，95例（89.6%）无不适主诉。在2020年8月集中电话随访，共74例随访成功（随访时停药均超过365 d），其中用药最短1周，最长56周，中位时间6周，目前均无不适症状，无复发病例。

2.7 按年龄分组的临床特征比较

患儿按照年龄分为4组，其中＜3岁29例（27.4%），3～＜6岁 35例（33.0%），6～＜10岁30例（28.3%），10～14岁 12例（11.3%）。4组流行病学史差异未见统计学意义。在临床症状中，乏力症状在4组中分布差异有统计学意义（P＜0.001），随年龄增长，乏力症状愈加明显。关节疼痛以下肢关节为主，低年龄组更易发生膝关节痛，随着年龄增长关节痛比例呈下降趋势。发热、多汗、食欲不振、头痛及肝脾肿大4组差异无统计学意义。实验室检查中，血常规白细胞计数存在差异，89例（84.0%）在（4～＜10）×109/L，而（10～＜15）×109/L及≥15×109/L在低年龄组，定量分析表现为随年龄增长逐渐下降趋势。中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞分布差异无统计学意义。

3 讨论

本组病例流行病学与目前文献报道一致[8]，主要是直接接触牛羊病畜及饮用未经巴氏杀菌的奶制品。男性明显多于女性，分析可能与男童和牛羊接触多于女童有关。布鲁菌病一年四季均有发病，但在本组中春、夏季发病要多于秋冬季节，这种季节性发病高峰与牛、羊等产羔高峰相符，也与北方春夏季节儿童户外与动物接触机会多有关。2015年就诊病例数高于其他年份，与该年份辽宁省动物及人间布鲁菌病发病数均高于其他年份相一致[9-10]。45.3%患儿存在家庭聚集感染，这提示对确诊病例的家庭成员进行筛查，有利于及早发现和诊断。

布鲁菌是一种胞内非运动性革兰阴性杆菌，在吞噬细胞内能较长存活并复制繁殖，再经由巨噬细胞进入血液或器官组织形成感染灶，患者发病症状多不典型，病情迁延，导致发病至确诊时间较长。本研究中所有病例发病至确诊中位时间15.0 d，96.2%患儿就诊时处于急性期，在Shi等[11]的研究中急性期布鲁菌病发病至确诊时间12 d，急性、亚急性和慢性患者的年龄分布有显著性差异（P=0.001），15岁以下的大多数（87%）患者为急性病例。这表明儿童比成年人更早就诊，可能因为儿童感染的全身症状较成年人更早出现。本研究中患儿主要表现为发热（95.3%），然后是关节痛（36.8%）和食欲不振（28.3%）。一项对中国布鲁菌病临床特征的荟萃分析表明，成人布鲁菌病的主要表现为发热、乏力及关节痛[12]。成人与儿童临床表现的差异，可能与儿童年龄限制表述不清有关，在按年龄分组的分析中，随着年龄的增长，乏力症状的比例呈升高趋势也间接反映这一点。并发症中最常见的是骨关节受累[13]，儿童主要表现为活动意愿差、跛行等，对于固定位置关节痛的病例需要进一步筛查影像学，有助于早期诊断布鲁菌病关节炎，避免漏诊。

布鲁菌病常规的实验室检查表现多为非特异性，本研究中84.0%病例的血常规白细胞在（4～＜10）×109/L范围内，在低年龄组观察到的白细胞升高，可能与幼儿的白细胞生理性差异相关。因布鲁菌多存活在巨噬细胞内，常规的炎性指标如C反应蛋白、降钙素原等往往升高不明显。脏器损伤中，以肝损害最为明显[14]，治疗前及治疗过程中均需监测肝功能。布鲁菌病诊断的金标准是血液培养或组织培养（如滑膜液、骨髓）阳性，但培养阳性率不高[13]，临床应用耗时，且存在生物安全性风险。本研究中99.1%病例是经试管凝集试验确诊，该试验简单快捷，方便临床医师结合流行病学史及临床表现等做出诊断。在Shi等[11]的研究中发现，随着病程的延长，试管凝集试验阳性率和血培养阳性率都有下降，这提示在病程较长和慢性患者中应该使用灵敏度较高的试验来进一步筛查，以避免漏诊，目前开展的有ELISA、PCR、Coombs试验等[15]。

布鲁菌病抗菌药物治疗的目的是治疗急性感染，缓解症状，防止复发。对于儿童布鲁菌病，建议联合治疗方案[6]，包括利福平、甲氧苄啶-磺胺甲唑、多西环素（≥8岁以上儿童可使用）等。目前对布鲁菌病的治疗疗程、治愈标准及停药指标无明确定论，但是对布鲁菌病文献的系统回顾表明，抗菌药物治疗应至少大于6周，以降低复发的风险，对于存在并发症病例建议三种抗菌药物联合应用，并适当延长治疗疗程[16]。本研究74例完成随访的病例治疗中位时间6周，无复发病例（ 停药时间超过1年），治疗效果较好。临床医师在治疗过程中应监测患者的临床症状，如再次出现发热，应与波状热、病毒感染[7]、药物热等相鉴别。根据并发症情况以及长期规律的随访来决定治疗的总疗程。

总之，临床上对有发热和/或关节痛的儿童病例需详细询问其流行病学史，是否有家庭成员患病史，经常规实验室检查不能明确病因的病例，需及时做试管凝集试验和（或）血培养，对于病史较长的患者建议应用ELISA、PCR等多种方法检测，仔细辨别患儿症状，及时发现并发症情况，做到早发现、早诊断、早期联合规范治疗，并定期规范随访，以减少布鲁菌及其免疫产物对患儿的进一步损害。