万古霉素治疗药物监测时间提前能否切实提高药物有效性和安全性

万古霉素是住院患者最常使用的抗菌药物之一。2020年万古霉素治疗药物监测（TDM）的共识指南进行了更新，评估了自2009年以来大量万古霉素疗效和毒性新数据，提高了建议中证据的强度和质量，提供了儿童患者等特殊群体监测和治疗的推荐项。对“疑似或确诊为严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染患者”，推荐在万古霉素治疗最初的24～48 h即可监测药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC），以优化万古霉素暴露量并降低毒性。该指南推荐项基于的数据证据有限且质量不高，推荐的级别不强。在万古霉素治疗初期进行AUC测定可能是徒劳或没有必要的，应避免过度的TDM。现有证据表明万古霉素经验性使用很普遍，其中大多数患者治疗不超过48～72 h，而万古霉素引起急性肾损伤（AKI）的风险增加主要发生在大剂量治疗第5天后。急危重症患者常表现出生理紊乱，包括肾功能急剧变化以及肾脏清除率和表观分布容积增加。脓毒症患者的万古霉素血浆和组织暴露量变化也较快。对于这些患者，必须TDM，但一旦生理异常消失，最初24～48 h的药动学测定对随后的药动学评估几乎无价值。

自2009年万古霉素共识指南发布以来，MRSA的检出率一直呈下降趋势。尽管常见的万古霉素经验性治疗可能是针对MRSA，目前美国大多数金黄色葡萄球菌为甲氧西林敏感株（MSSA），且万古霉素MIC≤1 mg/L，标准剂量可以实现AUC0-24/MIC 400～600的目标值。在没有明确的万古霉素使用适应证情况下，鼻拭子阴性结果（阴性预测值>95%）和临床改善可停止肺炎患者万古霉素经验性治疗，而不会对患者的预后产生不利影响。培养阴性的肺炎患者，在不影响死亡风险的情况下也可停用万古霉素，减少住院时间和AKI的发生率。

2020年指南中万古霉素TDM过渡到AUC/MIC的主要目标是安全性，即预防AKI。但引用的研究中使用血清肌酐升高来定义AKI，而不是万古霉素所致AKI或需要肾脏替代治疗的严重AKI。升高的血清肌酐回落可能没有临床意义，且血清肌酐识别肾功能减退的特异性较低。在微生物培养回报阳性并进行明确治疗之前，接受万古霉素治疗的临床稳定的患者，可以通过尿量和血清肌酐变化监测其安全性，并通过一系列的体格检查和评估是否发生临床不稳定情况来监测药物的疗效。

现有数据表明，万古霉素相关的肾毒性发生在72～96 h的经验性使用停止后，大剂量的万古霉素将导致更多的肾毒性（使用不同的定义），而疗效并没有提高。因此，在MRSA确诊的患者中测定AUC，改进快速诊断检测，在确诊后1～2 d内获得AUC，这将大大减少万古霉素经验性治疗患者进行AUC监测的次数。

临床医师和研究人员花费大量时间研究和解决万古霉素剂量问题，但几乎没有益处或对研究质量有提高。同时，进行万古霉素AUC监测将使许多机构面临挑战。很少有药师接受过万古霉素贝叶斯药动学或进行药动学估算软件的培训。在不必要的情况下中断临床工作流程进行AUC监测对患者没有任何好处，并有增加其他医疗错误的风险。考虑到很多因素的影响，目前很难支持普遍进行万古霉素的AUC监测，特别是缺乏数据支持万古霉素经验性治疗的最初几天存在AKI风险。

进行万古霉素AUC/MIC监测仅是一种提高其安全性的手段，需要药师、医师、护士、实验室人员共同参与，并借助贝叶斯软件完成，但这仅适用于严重MRSA感染患者的治疗，不能错误的认为适用于所有万古霉素使用者的情况。建议早期进行临床检查和客观的标准来评估该药的安全性和疗效，得到不适用的证据后应尽早停止经验性使用万古霉素（表1），并及时寻找万古霉素的替代治疗，优化抗菌药物的使用。

表1 推荐每日监测万古霉素

DILWORTH T J, SCHULZ L T, ROSE W E.Vancomycin advanced therapeutic drug monitoring: An exercise in futility or virtuous endeavor to improve drug efficacy and safety?[J].Clin Infect Dis， 2021， 72（10）：e675-e681.