不同分期膀胱癌患者白蛋白与球蛋白比值的临床意义

高超，蒋林君，毛明焕，王平

（中国医科大学附属第四医院泌尿外科，沈阳 110032）

膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤［1］，近年来发病率和死亡率均呈现增高趋势［2］。根据肿瘤浸润深度，膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）和膀胱根治性切除术（radical cystectomy，RC）分别是NMIBC、MIBC主要治疗方法［3-4］。NMIBC患者预后通常较好，但仍有很高的复发风险［5］。而MIBC患者多是伴有基础疾病的老年人，围术期并发症发生率及死亡率均较高［6］。近年来研究显示很多指标（异常表达基因［7］、microRNAs［8］、长链非编码RNAs［9］）可于预测癌症的风险和生存时间，但由于个体差异大、成本高等问题使这些指标不能成为临床检查的常规项目。因此，找到成本小且方便快捷的生物学标志物是目前亟待解决的问题。

白蛋白和球蛋白是血清蛋白的主要成分，白蛋白与球蛋白比值（albumin to globulin ratio，AGR）在鼻咽癌［10］、非小细胞肺癌［11］、胃癌［12］、食管癌［13］、结直肠癌［14］、乳腺癌［15］等恶性肿瘤中与预后相关。本研究拟探讨不同分期膀胱癌患者AGR的临床意义，旨在为临床上找到可评估膀胱癌预后的生物学标志物提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料及分组

收集2013年5月至2016年9月中国医科大学附属第四医院病理诊断为膀胱癌患者的临床资料。纳入标准：（1）病理学诊断为膀胱尿路上皮癌，NMIBC肿瘤分期为TaN0M0或T1M0N0，MIBC肿瘤分期为T2-3N0M0；（2）患者术前无其他系统严重感染及严重营养不良；（3）无其他恶性肿瘤病史，未采用放化疗；（4）临床资料完整。排除标准：（1）严重肝肾疾病影响白蛋白及球蛋白指标患者；（2）临床资料不完整。其中，NMIBC患 者115例（NMIBC组，均 行TURBT治 疗），MIBC患者36例（MIBC组，均行RC治疗）。另选取49例同期健康体检者为对照组。

1.2 评价指标

收集NMIBC组、MIBC组性别、年龄、肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级及术前AGR各临床指标数据，同时记录对照组AGR值。通过随访获得NMIBC组3年无复发生存率和MIBC组3年无瘤生存率。随访时间：术后2年1次/3个月，第3年1次/6个月。研究终点NMIBC组为肿瘤复发，MIBC组为肿瘤进展或死亡。随访方式为电话、门诊及住院等。随访内容包括症状、体征、血尿常规、血生化指标、泌尿系统超声、肺CT、腹部CT、膀胱镜等检查。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。使用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线来确定AGR的最佳截断值。Kaplan-Meier法评估3年无复发生存率和3年无瘤生存率，生存率比较采用log-rank检验。采用Cox回归分析评估可能的危险因素。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组AGR值比较

结果显示，NMIBC组、MIBC组、对照组AGR分别为1.45±0.332、1.32±0.231、1.54±0.174，3组两两比较差异有统计学意义（均P＜ 0.05）。

2.2 NMIBC组AGR与其他临床指标的相关分析

NMIBC组患者ROC曲线见图1。AGR最佳截断值为1.37（约登指数最大，兼顾灵敏度和特异度），灵敏度为0.922，特异度为0.843，曲线下面积为0.922。AGR≤1.37患者为低AGR组（n=50），AGR＞1.37患者为高AGR组（n=65）。

图1 NMIBC组患者ROC曲线Fig.1 ROC curve of the NMIBC group

与低AGR组比较，高AGR组肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级差异有统计学意义（均P＜ 0.05），见表1。

表1 NMIBC患者低AGR组与高AGR组患者临床指标比较［n （%）］Tab.1 Comparison of the clinical indexes of the low and high AGR groups in NMIBC patients ［n （%）］

将单因素分析有统计学意义（P＜ 0.05）指标进行多因素Cox回归分析结果显示，AGR值与肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级相关（均P＜ 0.05），见表2。

表2 多因素Cox回归分析Tab.2 Multivariate Cox regression analysis

3年无复发生存率高AGR组为88%，低AGR组为14%，低AGR组明显低于高AGR组（χ2=86.842，P＜ 0.001）。见图2。

图2 2组3年无复发生存曲线Fig.2 Three-year relapse-free survival curves for the two groups

2.3 MIBC组AGR与其他临床指标的相关分析

MIBC组患者ROC曲线见图3。根据ROC曲线确定AGR的最佳截断值为1.33（约登指数最大，兼顾灵敏度和特异度），灵敏度为0.609，特异度为0.769，曲线下面积为0.719。AGR≤1.33患者为低AGR组（n=19），AGR＞1.33患者为高AGR组（n=17）。与低AGR组比较，高AGR组患者肿瘤分期有统计学差异（P＜ 0.05），见表3。

表3 MIBC患者高AGR组与低AGR组临床指标比较［n（%）］Tab.3 Comparison of the clinical indexes between the low and high AGR groups in MIBC patients ［n（%）］

图3 MIBC组患者ROC曲线Fig.3 ROC curve for the MIBC group

根据临床［16］及单因素分析结果，将年龄及肿瘤分期进行多因素Cox回归分析。结果显示，AGR值与肿瘤分期相关（P＜ 0.05），见表4。

表4 多因素Cox回归分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis

3年无瘤生存率统计结果显示，高AGR组为82%，低AGR组为47%，低AGR组明显低于高AGR组（χ2=5.195，P=0.023）。见图4。

图4 2组3年无瘤生存曲线比较Fig.4 Comparison of 3-year disease-free survival curves for the two groups

3 讨论

白蛋白由肝脏产生，主要发挥维持机体营养、控制渗透压稳定、运输各种物质等作用，临床上可作为评估患者营养状况的指标。球蛋白是一种慢性炎症标志物，球蛋白水平高意味着炎症反应严重，可以反映白细胞介素（白细胞介素-6、白细胞介素-1b）和肿瘤坏死因子-α累积暴露［17］。

AGR反映患者的营养和炎症情况，可作为癌症患者预后的一个生物标志物。DU等［10］研究发现，AGR可能是评估未分化鼻咽癌患者长期预后的生物学标志物。ZHANG等［11］发现术前AGR是非小细胞肺癌患者无病生存期和生存期的预测因子，也是Ⅱ期和Ⅲ期非小细胞肺癌患者术后化疗疗效的预测指标。AZAB等［14］研究显示，低AGR（＜1.028）可作为评估结直肠癌患者死亡率的独立预测因子。OTSUKA等［18］研究发现AGR是上尿路上皮癌预后的独立预测因子。本研究结果显示AGR值在对照组、NMIBC组、MIBC组中存在统计学差异（均P＜ 0.05），NMIBC患者中低AGR组（AGR≤1.37）3年无复发生存率明显低于高AGR组（AGR＞1.37，P＜ 0.05）。MIBC患者低AGR组（AGR≤1.33）3年无瘤生存率明显低于高AGR组（AGR＞1.33，P＜ 0.05）。NMIBC患者AGR与肿瘤分期、肿瘤大小及肿瘤分级相关（均P＜ 0.05），MIBC患 者AGR与肿瘤分期相关（均P＜ 0.05），与以往研究结果［3，19］一致 。

综上所述，AGR与浸润性膀胱癌肿瘤分期相关，低AGR患者的3年无复发生存率、3年无瘤生存率均较高AGR患者降低。AGR容易测得，经济成本小，临床上可作为评估不同分期膀胱癌预后的生物学标志物。本研究存在以下不足之处：（1）指标选取单一，未对其他炎性细胞因子（中性粒细胞与淋巴细胞的比值［20］，血小板与淋巴细胞的比值［21］）指标进行分析；（2）AGR值确定没有进行标准化，可能产生偏倚。今后需要多中心、多指标、更大样本量研究来进一步论证。