半夏泻心汤加减辅助治疗寒热错杂型女童特发性性早熟临床观察

陈 锴 肖 琦 赖定源 钱 雄 邢燕如

性早熟是指女孩8 岁以前、男孩9 岁以前，出现青春期特征的一种内分泌疾病。特发性性早熟（IPP）是指未能发现器质性病变的一种中枢性性早熟，临床上以女童为多，表现为身体外形过早发生改变，体毛加重，体质量增加，骨骺提前闭合，成年时身高较矮等。促性腺激素释放激素（GnRH）拟似物（GnRHa）是目前公认、临床首选治疗女童IPP 的药物[1]，虽然临床疗效显著，但其远期不良反应不明确，且家长较难坚持全程治疗。中医药在治疗性早熟方面已取得良好疗效。笔者临证发现，部分患儿有纳差、腹胀、大便不调等寒热错杂、阴阳不和的表现，予半夏泻心汤加减治疗寒热错杂型女童IPP，取得满意疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取浙江省嘉兴市中医医院儿科2019 年1 月—2020 年8 月收治的IPP 女童60例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。本研究经我院医学伦理委员会审核通过（审批号：MEC-JHTCM2019-1202）。

1.2 西医诊断标准 参照2018 年中华预防医学会妇女保健分会青春期学组《女性性早熟的诊治共识》[2]、中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[3]及中华人民共和国卫生部2011 年提出的《性早熟诊疗指南（试行）[4]》制定性早熟诊断标准。

1.3 中医诊断标准 参照全国高等中医药院校规划教材《中医诊断学》[5]及《中医儿科学》[6]中相关内容拟定寒热错杂型IPP 的诊断标准。其中主症：第二性征提前出现，吃（喝）寒凉食物易腹泻，吃（喝）热性食物易口腔溃疡或便秘，大便时干时稀，纳差；次症：腹痛或腹胀，嘈杂吞酸，舌淡边有齿痕，苔薄黄腻或黄白相间，脉细数或滑数。凡符合主症中任何1 项和次症中任意2 项及以上即可诊断。

1.4 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合西医诊断标准；（2）符合中医诊断标准；（3）符合GnRHa 应用指征；（4）无器质性病变，且为女童性早熟；（5）发病病因不明；（6）年龄5～7 岁者；（7）符合首诊病例，既往未接受过性激素类药物、GnRH 类药物及中药治疗；（8）监护人知情并签署知情同意书。排除标准：（1）MRI 或CT 检查明确由中枢神经系统器质性病变而导致的中枢性性早熟者；（2）先天性甲状腺功能减退而导致的中枢性性早熟者；（3）假性性早熟者，包括性腺肿瘤、肾上腺疾患、外源性摄入含性激素类药物或食物所致及多发性骨纤维结构不良伴性早熟等；（4）伴有严重心、肝、肾重要器官或造血系统疾病者；（5）过敏体质或对本研究药物成分过敏者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组患儿予以GnRHa 注射用醋酸曲普瑞林，药物由益普生天津制药有限公司提供，批号T12580，商品名：达菲林，规格：3.75mg；首剂80～100μg/kg，最大剂量3.75mg；其后每4 周肌内注射曲普瑞林1 次，剂量为80μg/kg；体质量＞30kg 者，每4 周肌内注射3～3.75mg。已有初潮患儿首剂后2周需强化1 次。具体剂量可根据患儿个体差异、第二性征抑制情况等酌量增减。观察组患儿在对照组基础上同时加服半夏泻心汤加减治疗，具体方药如下：姜半夏3～9g，黄连3～6g，黄芩6～9g，党参6～9g，甘草3～5g，生姜3～6g，大枣3～6g。根据患儿病情进行加减，如兼阴虚者，可加知母、黄柏各6g，熟地黄、炙鳖甲各10g 等；乳房硬结明显者，可加橘核、浙贝母、皂角刺、山慈菇各10g 等；乳房胀痛者，可加郁金10g、醋香附12g、川芎10g、青皮5g 等；便秘者，可加决明子、火麻仁各10g 等；便溏者，可加白术、苍术、山药各9g 等。水煎服，1 天1 剂，分2 次。两组均以6个月为1个疗程，治疗1个疗程后统计疗效。

2.2 观察指标

2.2.1 子宫、卵巢容积及卵泡直径 运用GE vivid E9 超声诊断仪，测定治疗前、后情况，计算公式：子宫容积＝0.52×长×宽×厚，卵巢容积＝0.52×长×宽2。

2.2.2 血清黄体生成素（LH）、卵泡生成激素（FSH）及雌二醇（E2）患儿分别于治疗前后晨起空腹安静状态下由专门检验人员检测测定。

2.2.3 中医证候评分 采用分级量化标准进行评分。分别于治疗前后，对主症（第二性征，腹泻，口腔溃疡或便秘，大便时干时稀，纳差），次症（腹痛或腹胀，嘈杂吞酸），舌脉（舌淡边有齿痕，苔薄黄腻或黄白相间，脉细数或滑数）进行评分，主症分别计0、2、4、6 分，次症分别计0、1、2、3，积分之和为中医证候评分。

2.3 疗效标准[7]显效：临床症状体征完全消失，未见乳房肿块，且血清性激素水平恢复正常；有效：临床症状体征缓解，乳房肿块缩小，血清性激素水平下降但未恢复正常；无效，临床症状体征、乳房肿块及血清性激素水平均未见改善。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

2.4 统计学方法 应用SPSS 21.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计意义。

3 结果

3.1 脱落情况 治疗观察过程中，观察组脱落2例，对照组脱落3例，其中4例（观察组和对照组各2例）因患儿症状有所改善后要求退出试验，1例对照组患儿治疗过程自动要求退出治疗，最终观察组纳入28例，对照组纳入27例。

3.2 两组女童IPP 患儿一般资料比较 观察组28例患儿，年龄4～8（6.71±1.19）岁；病程1～24（5.49±1.39）个月；Tanner 分期Ⅱ期17例，Ⅲ期11例，月经均未来潮。对照组27例患儿，年龄5～8（6.09±1.51）岁；病程3～24（6.81±1.14）个月；Tanner 分期Ⅱ期14例，Ⅲ期13例，均无月经来潮。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3.3 两组女童IPP 患儿治疗前后子宫容积、卵巢容积、卵泡直径比较 两组患儿治疗后子宫容积、卵巢容积、卵泡直径较治疗前显著缩小（P＜0.05）；其中观察组缩小程度较对照组显著（P＜0.05）。见表1。3.4 两组女童IPP 患儿治疗前后LH、FSH、E2 水平比较 两组患儿治疗后血清LH、FSH、E2 水平均较治疗前显著下降（P＜0.05）；观察组血清LH、FSH、E2水平下降幅度显著大于对照组（P＜0.05）。见表2。

表1 两组女童IPP 患儿治疗前后子宫容积、卵巢容积、卵泡直径比较（±s）

表1 两组女童IPP 患儿治疗前后子宫容积、卵巢容积、卵泡直径比较（±s）

注：对照组采用注射用醋酸曲普瑞林治疗；观察组在对照组基础上口服半夏泻心汤加减治疗；IPP 为特发性性早熟；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

表2 两组女童IPP 患儿治疗前后性激素水平比较（±s）

表2 两组女童IPP 患儿治疗前后性激素水平比较（±s）

注：对照组采用注射用醋酸曲普瑞林治疗；观察组在对照组基础上口服半夏泻心汤加减治疗；LH 为黄体生成素；FSH 为卵泡生成激素；E2为雌二醇；IPP 为特发性性早熟；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

3.5 两组女童IPP 患儿治疗前后中医证候评分比较治疗6个月后，观察组中医证候积分较治疗前有明显下降（P<0.05），与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组女童IPP 患儿治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表3 两组女童IPP 患儿治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

注：对照组采用注射用醋酸曲普瑞林治疗；观察组在对照组基础上口服半夏泻心汤加减治疗；IPP 为特发性性早熟；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组同期比较，bP＜0.05

3.6 两组女童IPP 患儿临床疗效比较 观察组显效20例，有效6例，无效2例，总有效率92.86%（26/28）；对照组显效13例，有效8例，无效6例，总有效率77.78%（21/27）。两组疗效比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.7 女童IPP 患儿不良反应 治疗期间3例患儿（对照组2例、观察组1例）发生不良反应，均为胃肠道反应，表现为恶心、干呕，均未停药，继续治疗后患儿胃肠道不良反应逐渐减轻至恢复正常。

4 讨论

GnRHa 是目前临床治疗IPP 的首选药物，其作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH 受体结合，开始可短暂促进LH、FSH 一过性释放增多，继而使垂体靶细胞相应受体下调，抑制垂体性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。但有研究认为，单独使用GnRHa可使部分患儿出现生长减速，出现不明机制的可逆性骨质损失和体质量增长等副作用，长期单独应用GnRHa 的患儿部分出现生长轴和甲状腺轴抑制，且需要生长激素甚至甲状腺素的联合治疗[8]。

性早熟属于中医“乳疬”范畴，病位多责之于肝脾肾三脏。现代医家目前主张性早熟中医证型以阴虚火旺证为主证，以痰湿壅滞证、肝郁化火证为兼证，治疗以滋阴补肾、清泻相火为主，佐以清肝泻火、疏肝解郁或健脾燥湿、化痰散结，予知柏地黄丸加减治疗为主[9-11]。但笔者在临证中发现不少性早熟患儿属于寒热错杂证，表现为纳差、腹痛腹胀、嘈杂吞酸、大便或干或溏、舌淡边有齿痕、苔薄黄腻或黄白相间等。追问病史，该证患儿多嗜食烧烤、膨化类零食等辛燥之品以及冷饮等寒凉之品。小儿为纯阳之体，又有稚阴稚阳的生理特点，过食辛燥之品极易化火化燥，助阳生热，暗耗元气，而过食寒凉之品则易酿生痰湿，损伤津液，小儿不耐寒热，长期以往导致寒热错杂。患儿机体寒热错杂，阴阳失衡，伤及脾胃，其意有三：一则脾胃运化失司，水谷精微内聚而化为痰，积久化热，痰热互结，聚于乳房，出现乳房增大；二则影响脾胃中焦气机之升降，胃气不降则生热，脾气不升而生寒，二者与饮食寒热失调共成寒热错杂之病机；三则脾胃为后天之本，脾胃所伤，肾失所养而失于闭藏，致使肾中精气流失，冲任失调，出现天癸早至，初潮提前，发为性早熟。半夏泻心汤是治疗寒热错杂证的经典方剂，主要由制半夏、干姜、黄芩、黄连、人参、炙甘草、大枣组成，方中黄连味苦，入心经而能泻，为君药；黄芩降阳升阴，为臣药；半夏、干姜味辛，散其痞结，为佐药；人参、甘草、大枣补脾和中，共为使药。全方配伍，共奏调和寒热阴阳之功效。本研究显示，半夏泻心汤能明显缓解女童IPP 患儿中医症状及体征。

中医药治疗女童IPP 的作用机制目前尚未完全明确。蔡德培和张炜[12]认为，中药可通过抑制兴奋性氨基酸递质的释放，促进抑制性氨基酸递质和β-内啡肽的释放，使下丘脑GnRH 神经元功能活动降低，从而使GnRH 合成分泌减少。本研究显示，经半夏泻心汤加减辅助治疗后的寒热错杂型女童IPP 患儿血清LH、FSH、E2 有所下降，子宫、卵巢、卵泡有不同程度回缩，且下降回缩幅度均大于对照组，说明半夏泻心汤能抑制外周雌激素的分泌，减缓子宫、卵巢的发育，且无明显不良反应。