血清胱抑素C与踝臂指数对高血压患者早期肾损伤程度的相关性分析

朱瑶琼

肾功能损伤是原发性高血压导致的常见靶器官损伤之一，也成为终末期肾病的主要始发病因[1]。研究显示，和其他原因导致肾损伤相比，高血压肾损伤起病隐匿，早期多为轻度水肿以及微量蛋白尿等不典型临床表现，而此时血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）等常规肾功能指标大多正常[2]。高血压肾损伤治疗关键在于早期发现、及早干预，因此探寻敏感度与特异度较高的指标对早期诊断高血压肾损伤极为重要[3]。近年研究发现，血清胱抑素C（cystatin C，CysC）以及踝臂指数（ankle brachial index，ABI）在糖尿病肾病病情评估中具有较好的临床应用价值[4]。因此，本研究进一步探讨两者联合应用对于高血压肾损伤早期诊断的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月—2020 年7 月温州医科大学附属乐清市人民医院治疗的124例原发性高血压患者作为研究对象，其中男71例，女53例，年龄（43.6±12.3）岁。根据原发性高血压患者是否存在肾功能损伤分为两组：损伤组60例，尿微量白蛋白（mAlb）≥20mg/L 且<200mg/L；单纯组64例，mAlb<20mg/L。另选取同时期60 名健康体检者为对照组。所有研究对象均书面签署知情同意书，本研究通过我院伦理委员会审核（编号：20171230）。

1.2 纳入及排除标准 入选标准：（1）原发性高血压及高血压肾损害诊断参照中国高血压防治指南修订委员会制订的《中国高血压防治指南（2010 年）》中的诊断标准[5]；（2）临床资料齐全。排除标准：（1）继发性高血压；（2）患有原发性肾疾病、糖尿病性肾病等肾脏疾病；（3）合并脑、肺、肝等严重脏器功能不全；（4）合并有大量蛋白尿、Scr 及BUN 升高；（5）研究期内中途退出或发生急性心脑血管事件者。

1.3 血清学指标检测 在纳入研究后次日清晨，三组研究对象均空腹状态下采集肘静脉血3mL，室温下静置2h 后，离心10min（离心半径6cm、转速3000r/min）分离血清，置于-80℃冰箱中冻存待检。本研究采用全自动生化分析仪（购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：Mindray BS2000）检测血清CysC、β2 微球蛋白（β2-MG）、Scr 及BUN 水平。其中，血清CysC和β2-MG 水平应用免疫比浊法检测，Scr 应用氧化酶法检测，BUN 采用脲酶UV 法检测。测定血清Scr 水平，采用简化MDRD 公式计算GFR，具体公式为：GFR（mL·min-1·1.73m-2）=186×Scr-1.154×（年龄-0.203）×0.742（女性）。

1.4 尿mAlb 指标检测 三组研究对象在纳入研究后次日取首次晨尿中段尿液5mL，置于洁净容器内，离心5～10min（离心半径6cm、转速3000r/min）分离尿标本，取上清液，采用上述全自动生化分析仪，应用免疫透射比浊法测定mAlb 水平。

1.5 ABI 检测 取平卧位，安静休息10min，将袖带置于双上臂，袖带下缘距离肘窝2～3cm，通过超声探头，沿动脉走行区域缓慢移动，直至获取最强信号，测得此处动脉收缩压，按照此方法分别对双侧肱动脉、足背动脉、胫后动脉检测2 次并记录。ABI 计算公式为同侧踝动脉收缩压与肱动脉收缩压比值，其中踝动脉收缩压以胫后动脉收缩压或足背动脉收缩压的高值为准。分别计算两侧的ABI，以低值一侧为标准进行分析。

1.6 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件进行统计检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，三组间比较采取ANOVA 检验，两两比较采取LSD-t 检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。应用多元Logistic 回归分析高血压患者肾功能损伤的危险因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC）评估血清CysC 及ABI 对高血压患者肾功能损伤的早期诊断价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 三组研究对象一般资料比较 三组研究对象年龄、性别比、体质指数、吸烟、饮酒、高血压家族史等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 三组研究对象一般资料比较

2.2 三组研究对象血清学指标与尿mAlb 水平比较损伤组和单纯组血清CysC、β2-MG 以及尿mAlb水平高于对照组（P 均<0.05），且损伤组高于单纯组（P<0.05）；而三组血清Scr 及BUN 水平无显著差异（P 均>0.05），见表2。

表2 三组研究对象血清学指标与尿mAlb 水平比较（±s）

表2 三组研究对象血清学指标与尿mAlb 水平比较（±s）

注：损伤组为原发性高血压合并肾损伤患者；单纯组为原发性高血压未合并肾损伤患者；对照组为健康体检者；CysC 为胱抑素C；β2-MG 为β2 微球蛋白；Scr 为血肌酐；BUN 为尿素氮；mAlb 为微量白蛋白；与单纯组比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

2.3 三组研究对象ABI 比较 损伤组ABI 值（0.66±0.13）低于单纯组（0.85±0.19），且单纯组低于对照组（1.21±0.11），差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.4 原发性高血压患者血清学指标与尿mAlb 的相关性 血清CysC与尿mAlb 呈正相关（r=0.821，P=0.027），而ABI与尿mAlb 呈负相关（r=-0.853，P=0.023）。见图1。

图1 原发性高血压患者血清学指标与尿mAlb 的相关性（n=124）

2.5 与预后相关因素多元Logistic 回归分析 以原发性高血压患者发生肾功能损伤为应变量，将年龄、性别、平均动脉压、CysC、β2-MG、Scr、BUN、mAlb、ABI 为自变量，应用全模型多元Logistic 回归分析方法进行回归分析，结果显示，血清CysC 为原发性高血压患者肾功能损伤的危险因素（OR=2.872，P=0.020），而ABI 为保护性因素（OR=0.624，P=0.032）。见表3。

表3 临床指标多元Logistic 回归分析

2.6 CysC 及ABI 评估原发性高血压患者肾功能损伤的ROC 曲线分析 应用ROC 曲线评估血清CysC及ABI 预测原发性高血压患者肾功能损伤的价值，结果显示，CysC 截断值为1.75mg/L，预测原发性高血压患者肾功能损伤的AUC 为0.837，敏感度为87.6%，特异度为80.1%。而ABI 截断值为0.85，预测的AUC 为0.825，敏感度为86.1%，特异度为79.3%。选择CysC 截断值1.79mg/L 同时选择ABI 截断值0.81，两者联合预测的AUC 为0.898，敏感度为89.9%，特异度为87.0%。见图2。

图2 血清CysC 及ABI 评估原发性高血压患者肾功能损伤的ROC 曲线分析

3 讨论

肾功能损伤是原发性高血压患者较为常见的靶器官受损表现，其病理基础是循环系统微小动脉硬化[1，4，6]。研究显示，肾小动脉是原发性高血压患者较早发生病变的微小动脉，肾小球基底膜动脉弹性以及管壁结构被破坏，血管内皮损伤，通透性增加，这也是尿mAlb 升高的重要机制之一[7]。目前临床公认尿mAlb 是评估原发性高血压患者早期肾损伤程度的可靠敏感指标，并且尿mAlb 水平与肾小球的损伤程度呈正相关[8]。然而尿mAlb 水平对于已有轻度肾损伤的原发性高血压患者的肾功能损伤进度以及严重程度的评估价值不高[9]。

研究证实，肾小动脉硬化病理发展过程中，在结构性改变之前就已发生动脉弹性降低等功能性改变，因此反映动脉弹性的临床指标能在病变早期就出现异常[10-11]。目前评价原发性高血压患者外周动脉弹性功能最常见指标是ABI，临床证实ABI 诊断周围动脉弹性功能的敏感性和特异性均在95%以上，同时对于冠脉粥样硬化以及脑卒中具有较好的预测价值[12-13]。CysC 是一种内生低分子碱性非糖基化蛋白质，其在体内具有生成速度稳定，极少受年龄、饮食、运动等因素影响，能完全通过肾小球滤过膜且不会被肾小管重吸收，因此能准确反映肾小球滤过率[14-15]。研究显示，原发性高血压患者血清CysC 水平与平均动脉压、收缩压以及动态脉压指数均存在显著相关性[16]。另一项国外研究也认为，血清CysC 诊断急性肾损伤具有较高的临床价值[17]。因此血清CysC与ABI 联合应用于早期评估原发性高血压患者肾损伤，有利于及早干预并阻断高血压对肾脏损伤，有效保护肾功能，改善预后。

由于目前尿mAlb 是公认的评判原发性高血压肾损伤指标，因此本研究将原发性高血压患者以尿mAlb 水平是否大于20mg/L 为依据分为两组，结果显示血清CysC、β2-MG、尿mAlb 以及ABI 在肾损伤与肾功能正常的原发性高血压患者之间存在差异，但是血清Scr 及BUN 水平仍无显著差异，这提示Scr与BUN 尽管是临床常用反映肾功能指标，但是早期诊断肾损伤临床价值不高，这也和既往研究结果一致[9，18]。Pearson 相关分析证实，血清CysC、ABI与尿mAlb 均存在较好的相关性，提示血清CysC与ABI能有效反映原发性高血压患者肾损伤程度。进一步通过应用全模型多元Logistic 回归分析方法显示，血清CysC与尿mAlb 是原发性高血压患者早期肾损伤的危险因素，而ABI 为保护性因素，这提示对原发性高血压患者检测血清CysC 及ABI 能对早期肾损伤进行有效预测。应用ROC 曲线评估，血清CysC 及ABI 联合诊断对原发性高血压患者早期轻度肾损伤具有较好的敏感性和特异性。

因此，本研究认为血清CysC与ABI 联合应用能有效早期诊断高血压患者肾功能损伤程度，具有一定临床参考意义。然而本研究纳入研究例数偏少，仍需要大样本研究对此进一步验证确定。