肝豆状核变性的中医证型特点及其肝肾功能、氧化应激指标的变化情况

孙泰 陆雅春 宁芬 李婷婷 卢峰 张娟

肝豆状核变性(Wilson’s disease，WD)是一种由常染色体隐性而引起遗传铜代谢失常的疾病，由于铜在大脑神经、肝肾及角膜和其他全身组织和器官中的异常沉积，对相应的器官和组织造成损害[1]。因为WD具有复杂、多变的临床表现，传统中医临床缺乏对WD疾病的研究与描述[2]，而根据临床症状对应中医学的描述中，可以根据其主要症状将其归类为 “黄疸”“臌胀”“积聚”“瘈瘲”。但在WD中医证型分类中，目前中医临床尚未完全达成共识[3]，而在治疗方面也仅在相应症状类型对应方剂的基础上加减用药，从而导致WD中医辨证论治能力较弱，因此明确WD具体中医证型的客观化指标并予以对症治疗具有重要的临床意义[4]。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2019年1月至2019年8月间安徽中医药大学第一附属医院脑病科收治住院的WD患者86例作为研究对象。其中男性57例，女性29例，年龄4岁～42岁，平均年龄(22.38±6.57)岁，其中少年儿童起病(0～18)岁有30例(34.88%)，青年起病(19～30)岁43例(50.00%)，30岁以后起病13例(15.12%)，病程时间2个月～12年，平均病程(6.43±4.32)年，根据患者舌苔、脉象、症状分为痰瘀互结型23例(26.74%)、湿热内蕴型57例(66.28%)、肝肾亏虚型3例(3.49%)、肝肾阴虚型3例(3.49%)。本研究符合安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会相关规定。

1.2 诊断标准

(1)具有锥体外系症状或肝病表现；(2)K-F环阳性；(3)血清铜蓝蛋白<0.2 g/L，24小时尿铜>100 mg(儿童24小时尿酮>40 mg)。中医证型分型诊断标准：中医辨证分型标准参照《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语(证候部分) 》[6]，并在入院一周内经安徽中医药大学第一附属医院脑病中心两名中医内科主治医生以上确认。可分为肝肾阴虚型、肝肾亏虚型、湿热内蕴型、痰瘀互结型。

1.3 纳入标准

(1)签署知情同意书；(2)通过医院伦理委员会审核；(3)能够积极配合诊断、检查及治疗。

1.4 排除标准

(1)合并恶性肿瘤；(2)严重肝肾功能不全；(3)精神疾病；(4)多器官功能障碍；(5)严重过敏体质；(6)全身急慢性感染患者。

1.5 治疗方法

患者入院后予以二巯基丙磺酸钠(上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021514)治疗，将20 mg·kg-1·d-1二巯基丙磺酸钠溶于500 mL 5%葡萄糖溶液静脉滴注，6天为1疗程，疗程间隔2天，连续治疗8个疗程。

1.6 观察指标

记录并比较各中医证型患者平均发病年龄以及发病病程。检测氧化应激指标[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、过氧化氢酶(catalase，CAT)]，肝功能指标[谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(direct Bilirubin，DBIL)、白蛋白(albumin，ALB)]，肾功能指标[尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine，CR)、尿酸(uric acid，UA)]以及治疗前血清铜及铜氧化酶水平。并观察各组患者排铜治疗期间24小时尿排铜量的变化情况。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 不同证型WD患者发病年龄、发病病程比较

不同证型WD患者发病年龄、发病病程比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中以肝肾亏虚型患者发病年龄最小、病程时间最长。见表1。

表1 不同证型WD患者发病年龄、发病病程比较结果

2.2 不同证型WD患者氧化应激指标比较

不同证型WD患者氧化应激指标SOD、GSH-PX、MDA、CAT水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同证型WD患者氧化应激指标比较

2.3 不同证型WD患者肝功能指标比较

不同证型WD患者肝功能指标ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同证型WD患者肝功能指标比较

2.4 不同证型WD患者肾功能及铜生化指标比较

不同证型WD患者肾功能指标BUN、CR、UA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但不同证型患者血清铜及铜氧化酶水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不同证型WD患者肾功能及铜生化指标比较

2.5 不同证型WD患者排铜治疗效果比较

治疗前各组24小时尿排铜量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均较治疗前明显提升，差异有统计学意义(P<0.05)，但各证型见比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 不同证型WD患者治疗前后24小时尿排铜量比较

3 讨论

现代临床医学研究表明，基因突变引起的铜代谢异常是WD发病与病情进展的根本原因，主要聚集于患者肝脏、基底神经节，以及其他组织，患者主要表现为肝硬化、脑基底神经节尤其是豆状核的变性、角膜色素环以及肾功能损害，而铜异常聚集的根本原因是先天不足，其具有明显的遗传缺陷特征，并带有一定程度的肾阴亏虚[7]，由于肝肾的同源性，当肾阴亏虚时，相应导致肝血无源以及肝血虚耗，肝脏缺乏血供时会直接导致其血流动力学指标的改变，并且会影响胆汁的分泌，同时铜代谢紊乱也会引起铜毒素的聚集，从而导致WD的发生、发展[8-9]。而本组研究结果显示，不同证型WD患者发病年龄与发病病程比较存在显著差异，并且不同证型WD患者氧化应激指标(SOD、GSH-PX、MDA、CAT)、肝功能指标(ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB)、肾功能指标(BUN、CR、UA)水平比较存在显著差异，但不同证型患者血清铜及铜氧化酶水平比较无明显差异，表明无论何种中医证型WD患者其均存在不同程度的肝肾功能、氧化应激状态异常的现象，并且不同中医证型患者其肝肾功能损害、氧化应激状态异常表现存在差异。而在对各组患者治疗期间24小时尿排铜量观察中发现，治疗后各组24小时尿排铜量均较治疗前明显提升，但各证型见比较无明显差异。

WD在古代医籍中虽未记载，但中医疾病中的“肝风”“积聚”“痉病”“颤病”“臌胀”等皆包含了其症状表现[10-11]，现代中医学认为WD病因之本则为先天禀赋异常，致肾气化失司，脾失健运，胆道失司，气血津液运化失常，铜毒不泌，蕴结聚积体内而化生为铜毒之邪，受累脏腑以肝、脾、肾等为主，尤以肝脏为甚[12]，病位起于肾，且铜毒积聚日久，壅阻血脉经络，脉络不畅则致瘀，故痰浊亦可同时与瘀血并存。而结合既往临床研究认为，WD患者临床各个阶段的病因、病机存在较大的差异，临床前期、早期WD患者以肝肾不足、气血亏虚为主要证候[13]，而临床期则以湿热蕴结之证为主，患者早期多虚、中后期多实，虚中挟实、虚实夹杂，这与一般疾病的早期多实、中后期多虚的中医证候特点存在明显差异。结合年龄与病程分析则认为，病程较短的患者主要以痰瘀互结、肝肾阴虚为主[14]，而病程较长的患者以发病年龄较小的肝肾亏虚患者最为常见，结合现代医学研究结果分析认为，患者病程时间越长则肝肾细胞损害程度越重、肝肾功能受损程度越明显，这与不同中医证型患者肝肾功能变化相符，而血清铜、铜氧化酶指标比较无明显差异，主要是由于铜生化指标异常是WD的固有特征性生化改变，无论何种中医证型WD患者均会出现铜生化指标的异常改变，因此铜生化指标并不能够作为WD中医证型分类评价的客观指标[15-16]。

综上所述，WD患者中医证候与其肝肾功能、氧化应激反应、发病年龄、病程具有密切关系，并且不同中医证候WD患者治疗预后结局存在一定的差异，临床可将各证型间具有显著性差异的指标经数据验证后作为WD中医证候评价的客观指标，具有临床应用及推广价值。