他克莫司软膏治疗皮肤病的临床应用及价值评价

2021-09-26曹慧敏卜玉静朱召贞刘宗银

北方药学 2021年3期

曹慧敏，卜玉静，吕敏，朱召贞，刘宗银

(山东瑞安药业有限公司，山东济南 250000)

他克莫司是外用钙调磷酸酶抑制剂，从链霉菌产物中提取获得，最初用于器官移植后的抗排斥反应。2000年12月，他克莫司软膏剂获得FDA批准，2005年4月在中国获批。该药物可通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫作用，其作用机制为通过结合细胞内蛋白FKBP-12来抑制T淋巴细胞活化，进而形成他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调神经磷酸酶的复合物，并抑制了钙调神经磷酸酶的磷酸酶活性。研究证实，他克莫司软膏对于特应性皮炎，白癜风，银屑病，红斑狼疮等皮肤疾病的治疗均表现出良好的效果，功效与1%醋酸氢化可的松、1%丁酸氢化可的松、0.12%戊酸倍他米松软膏和1%吡美莫司乳膏相似或更高，且不良反应在治疗初期就可以缓解，使用安全。本文综述了他克莫司软膏在治疗皮肤病的临床应用并进行价值评价。

1 他克莫司软膏在皮肤科中的临床应用

1.1 中重度特应性皮炎

原研公司进行了三项随机，双盲，赋形剂对照，多中心，3期研究[1]，以评估他克莫司软膏对中度至重度异位性皮炎患者的治疗效果。一项(儿科)研究包括2～15岁的351例患者，另外两项(成人)研究包括15～79岁的632例患者。 55%的患者为女性，27%为黑人。在基线时，58%的患者患有严重疾病，受影响的平均体表面积(BSA)为46%。超过80%的患者患有异位性皮炎，影响面部和/或颈部区域。在这些研究中，患者每天两次应用0.03%他克莫司软膏， 0.1%他克莫司软膏或赋形剂两次，直至其体表面积的10%～100%，最多持续12周。在儿科研究中，0.03%的他克莫司软膏可改善90%以上的儿科患者，0.1%的他克莫司软膏可改善90%以上成人患者的症状。因此，他克莫司软膏对中度至重度异位性皮炎患者疗效显著。另外，将吡美莫司乳膏用于成人的中度至重度AD至少覆盖体表面积的30%时，吡美莫司乳膏1%的全身暴露于活性药物的剂量低于他克莫司软膏的0.1%。在一项研究1%吡美莫司乳膏和0.1%他克莫司软膏的盲法药代动力学比较中[2]，将37名成人全身总表面积的30%的中度至重度特应性皮炎(AD)成年患者随机分配了1%吡美莫司乳膏 (n=18)或他克莫司软膏0.1%(n=19)，每天两次，共13天，结果发现，吡美莫司治疗患者的全身暴露比他克莫司治疗的7例患者的平均AUC低四到五倍，因此，他克莫司软膏的药物吸收总量较高，生物利用度好。

1.2 白癜风

白癜风是一种常见的慢性皮肤脱色病，局部应用他克莫司软膏是公认的治疗方法。一项随机的、开放标签的试验研究局部钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司治疗2岁以下婴儿白癜风的疗效[3]，将年龄≤2岁的白癜风婴儿随机分配至接受0.03%他克莫司软膏或1%吡美莫司乳膏的治疗，为期6个月。在此期间，每天两次进行局部治疗。记录治疗的病灶的体表面积的比例，位置和可能的不良反应。此外，还通过视觉模拟量表(VAS)评估了患者父母的总体满意度得分。结果显示，他克莫司和吡美莫司组的总缓解率(>0%色素沉着)为100%，有效率为(>50%色素沉着)，分别为69.6%和65.2%。同时，位于头颈部，躯干和四肢的白癜风有效率分别为70%，64.3%和50%，而非节段性和分段节段性白癜风的有效率分别为74.4%和28.6%。据报道，在治疗过程中，局部不良反应(包括轻微的发红和皮肤发红)的发生率很低。因此，0.03%的他克莫司软膏或1%的吡美莫司乳膏对婴儿的白癜风有疗效，可在6个月的使用期内达到适当的安全性和耐受性水平，是2岁以下婴幼儿白癜风的治疗选择。另外，一项双盲随机对照研究窄带-UVB(TL01)联合他克莫司软膏(0.1%)对比安慰剂软膏治疗白癜风，根据这项研究，NB-在白癜风患者中，UVB和他克莫司软膏(0.1%)比单独使用UV治疗更有效，且他克莫司的作用与总剂量有关。他克莫司局部用药已证明对成人白癜风同样有效。Silpa Archa等研究比较了0.1%他克莫司软膏与0.1%糠酸莫米他松乳膏对成人白癜风的疗效和安全性，证实两种治疗方法对白癜风均有效，0.1%他克莫司软膏的不良反应较少[4]。

1.3 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎是一种常见的慢性皮肤炎症，其特征是皮肤出现红色，剥落，油腻的区域，最常见于头皮、鼻唇沟、耳朵、眉毛和胸部。当前治疗和预防方案通常包括抗真菌剂，最常见的是唑类，局部类固醇，局部钙调神经磷酸酶抑制剂(如他克莫司和吡美莫司)[5]。Joly.P等比较0.1%他克莫司软膏与1%环吡氧胺乳膏作为严重脂溢性皮炎维持治疗的疗效和耐受性。患者最初每天接受两次去甲酰胺0.05%乳膏治疗，持续7天。在开放期之后患者被随机分配接受0.1%他克莫司或环吡氧胺1%乳膏，每周两次，共24周，他克莫司组的患者完全缓解的持续时间比环吡氧胺组的患者更长，对应的复发风险比为0.44，因此对于面部严重脂溢性皮炎患者，0.1%他克莫司软膏比1%环丙氧胺更有效[6]。

1.4 慢性光化性皮炎

慢性光化性皮炎是一种免疫介导的光皮病，其特征是光敏性增强导致湿疹出疹。雷希春[7]比较了他克莫司软膏和糠酸莫米松在慢性光化性皮炎患者中的疗效及安全性，结果发现两种药物临床有效率均为100%，且他克莫司软膏长期不良反应较低，因此该药物可作为治疗慢性光化性疾病的替代药物。在顽固性慢性光化性皮炎患者中，应用0.1%的他克莫司软膏加上严格的物理和化学紫外线以及可见光防护被证明可以在几周内几乎完全清除CAD的受影响区域。他克莫司局部应用的安全性高，长期治疗具有较低的风险[8]。在一项开放性试验中，年龄在51至80岁之间的6例男性慢性光化性皮炎患者每天两次在面部和颈部使用0.1%他克莫司软膏。他克莫司软膏有效治疗了所有患者的皮肤变化，在2周内症状有所改善，在4周内症状得到了很大改善。在所有患者中，均发生了短暂的局部刺激感，但在整个研究过程中(0.5至2.5年)未发生其他不良事件。因此，局部他克莫司软膏治疗慢性光化性皮炎的面部病变有效且耐受性良好，并可能提供长期的益处[9]。在顽固性慢性光化性皮炎患者中，应用0.1%的他克莫司软膏加上严格的物理和化学紫外线以及可见光防护被证明可以在几周内几乎完全清除CAD的受影响区域。他克莫司局部应用的安全性高，长期治疗具有较低的风险[8]。

1.5 玫瑰痤疮

玫瑰痤疮是病因不明的常见的慢性炎症性皮肤病，随着相关研究和医学技术的发展，玫瑰痤疮的临床治疗中不断出现新技术和方法。在面部区域过量局部使用皮质类固醇激素通常会导致类固醇诱导的玫瑰痤疮。采用他克莫司软膏治疗玫瑰痤疮的整体护理可以改善患者症状，缩短治疗时间，提高患者生活质量和护理满意度[10]。在一项为期12周的开放标签试验中，对24例患有红斑毛细血管扩张或丘疹性酒渣鼻的患者进行了0.1%他克莫司外用药膏的治疗，红斑痤疮在两种亚型中均得到显著改善[11]。

1.6 过敏性紫癜

过敏性紫癜是一种以小血管炎为主要病变特征的血管炎，致病机理仍不清楚。郭智兰[12]通过对比研究证实，他克莫司与吗替麦考酚酯治疗Ⅲ～Ⅴ型过敏性紫癜患儿后，两种药物均可显著改善皮疹、关节、消化道症状，疗效相当，但他克莫司不良反应较少，值得临床推荐。

1.7 红斑狼疮

系统性红斑狼疮是亚洲太平洋地区较常见的自身免疫性风湿性疾病。在某些亚洲国家中，由于诊断延迟，药物使用受限，并发症增加以及耐受性和坚持治疗等问题，系统性红斑狼疮的预后仍然不理想[13]。Yoshimasu等[14]研究他克莫司局部用药治疗11例皮肤性红斑狼疮和皮肌炎患者的面部皮肤病变。在11例患者中，他克莫司治疗后6例(3例系统性红斑狼疮，1例盘状红斑狼疮和2例皮肌炎)表现出明显的皮肤病变消退，但4例患者(3例盘状红斑狼疮和1例皮肌炎)对该疗法有抵抗力。对于面部红斑病变，在系统性红斑狼疮和皮肌炎中出现水肿或毛细血管扩张变化，观察到良好的反应。

1.8 银屑病

银屑病是人类最常见的皮肤疾病之一，它的特征是角质形成细胞过度生长和异常分化，但是通过适当的治疗是完全可逆的。他克莫司的局部和口服给药已证明在治疗银屑病方面具有相当大的功效。外用他克莫司对曲侧银屑病特别有效，这可能是由于在这些银屑病病变中硬结程度降低，与身体上的过度角化银屑病斑块相比，皮肤渗透性更强。外用他克莫司似乎具有作为皮质类固醇保留剂的作用，与其他外用制剂相比，副作用更少[15]。10% 到 20% 的银屑病病例会出现眼部表现，通常是双侧的，并且经常在银屑病恶化期间出现。严重的角膜受累很少见，但可能是毁灭性的。继发于银屑病恶化的无菌角膜浸润可使用 0.02% 外用他克莫司软膏治疗，症状和浸润得以消退[16]。Brune等[17]在为期6个月的单中心开放标签试验中，对11名年龄在6～15岁之间的面部或跨界区域银屑病患者进行了评估。在治疗的前30天内，每位使用他克莫司软膏的患者均取得了明显的改善。每种疾病迹象和总体严重程度评分均达到统计学上的显著改善。在观察的6个月中报告的唯一不良事件是一名患者出现明显的瘙痒。因此，他克莫司软膏是治疗儿童面部或三缘间银屑病的有效方法。一项随机对照的开放标签研究探讨0.1%他克莫司软膏在指甲银屑病中的作用，研究共招募了21位银屑病患者，在第12周，相对于对照组， 1%他克莫司软膏治疗过的手获得统计学上显著的改善(P <0.001)[18]。

1.9 其他皮肤病

他克莫司软膏在大多数患者中具有治疗类固醇难治性慢性皮肤病和移植物抗寄主病的红斑和瘙痒的功效。Shipley等[19]通过文献统计发现氯倍他索或他克莫司均可改善口腔扁平苔藓病变的几率，他克莫司改善率为氯倍他索的 1.21倍，因此推荐他克莫司作为该疾病一线治疗药物。他克莫司具有调节胶原蛋白生成和成纤维细胞活性的活性，因此，可能在预防增生性瘢痕方面发挥作用[19]。另外，Koura等[20]证实他克莫司软膏可清除非典型面部坏死性脂质。因此，他克莫司软膏在多种皮肤病的治疗中有巨大潜力，需要临床摸索。

2 他克莫司软膏诊疗指南推荐

多项临床指南证实他克莫司软膏用于皮肤病的有效性及安全性。《中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)》明确指出外用钙调神经磷酸酶抑制剂对于面颈部、乳房及生殖器等多个部位有很好的疗效，且不良反应少，可长期使用。目前制成外用制剂治疗皮肤病的外用钙调神经磷酸酶抑制剂，只有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。其同类药物1%吡美莫司乳膏适用于轻度至中度特应性皮炎，而他克莫司软膏更加适用于中重度特应性皮炎。

《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》推荐钙调磷酸酶抑制剂作为面部及反向银屑病的首选治疗方案，其不良反应明显低于糖皮质激素。1%他克莫司软膏治疗面部及反向银屑病，用药两周后开始起效，8周可使65%的患者皮损基本消退，联合糖皮质激素或序贯疗法，效果更加显著。

《皮肤型红斑狼疮诊疗指南(2019版)》指出他克莫司软膏具有亚急性红斑狼疮和急性红斑狼疮具有明确的疗效。老年皮肤瘙痒症诊断与专家共识提出他克莫司不仅具有强效的抗炎作用，还能抑制皮肤神经纤维生长，修复皮肤屏障，因此可作为老年皮肤瘙痒症的推荐用药。另外，白癜风诊疗共识(2021版)推荐他克莫司软膏可治疗两岁以上进展期白癜风，且疗效确定。可见，他克莫司软膏在多种皮肤疾病的治疗中，疗效肯定，具有显著的临床地位。

3 不良反应[21, 22]

他克莫司作为最广泛应用的皮肤病学产品之一，已有超过1.9万名患者(包括约7600名儿童)参加了他克莫司软膏临床开发计划。他克莫司软膏日本和美国的说明书分别于 2003 年和 2006 年更新，包括一个关于接受局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者患皮肤癌和淋巴瘤的理论风险的黑框警告。然而，他克莫司软膏已在全球范围内用于治疗成人和儿童 AD 患者超过 15 年。现有数据表明该药物有效且耐受性良好。他克莫司软膏全身药物吸收可以忽略不计，不太可能导致全身免疫抑制。目前没有强有力的证据表明接受治疗的患者的恶性肿瘤发生率增加，上市后监测研究的观察数据显示没有安全问题。在缺乏有力证据的情况下，日本说明书中关于致癌可能性的警告似乎不合理，应重新考虑。因此，他克莫司软膏具有良好的耐受性，可用于较广泛的皮肤类疾病。

4 用药成本

目前原研公司LEO Pharma A/S生产的他克莫司软膏已在国内进口上市，国内批准的仿制药公司共7家，见表1。目前，他克莫司软膏10g∶10mg(0.1%)中标价格为78～140元/盒，10g∶3mg(0.03%)中标价格为79.8～120元/盒，其同类药物吡美莫司乳膏15g∶0.15g中标价137.4～160.65元/盒。他克莫司软膏不仅有专为儿童使用的用药规格，且以更低的成本产生了更好的结果。