c-MET、IGF在胃癌发生过程中的意义及其对预后的影响

肖文明，王 颖

(泰安市中心医院 肿瘤中心，山东 泰安271000)

2012年我国胃癌患病率与死亡率在恶性肿瘤中分别位于2、3位[1]。大多数胃癌患者早期没有典型症状，发现时已经处于中晚期，预后较差，此病5年生存率约15%。多项试验表明，诸多信号转导通路在普通伤口愈合和肿瘤发展内相似性极高，其中，生成血管的有关信号转导通路在肿瘤转移、侵袭中作用显著[2-3]。正常胃组织中肝细胞生长因子受体(c-MET)呈低表达，胃癌组织中c-MET表达水平明显增高，较高水平的c-MET能够通过自分泌或旁分泌使多个信号通路激活，促进肿瘤发生、发展[4]。文献表明，胃癌、结直肠癌、乳腺癌组织中的胰岛素样生长因子1(IGF-1)及IGF-1R水平表达较高，同时也发现它们同恶性肿瘤的转移、转化有一定的相关性[5]。本研究选择在泰安市中心医院治疗的胃癌患者探讨c-MET、IGF-1在胃癌发生过程中的意义及其对预后的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年1月至2020年12月在泰安市中心医院进行治疗的胃癌患者68例为研究对象。纳入标准：①通过病理检查确定为胃癌；②全部患者在手术前都没有进行放、化疗。排除标准：①伴有严重免疫性疾病；②并发风湿性疾病；③伴有胃癌之外的恶性肿瘤。其中男46例，女22例；年龄39-74岁，平均年龄59岁；肿瘤低分化40例，中、高分化28例；TNM分期Ⅰ-Ⅱ期25例，Ⅲ-Ⅳ期43例；肿瘤小于5 cm有32例，大于5 cm有36例；淋巴结转移45例，未转移23例。

1.2 方法

免疫组化法对68例通过手术切除的胃癌患者的癌组织及癌旁正常组织中的c-MET表达水平进行检测，同时使用免疫组化MaxVision两步法对68例患者癌组织及癌旁胃黏膜组织中IGF-1R、IGF-1表达水平进行检测。

1.3 结果判定

c-MET阳性主要表达于细胞膜与胞质中，表现为棕褐色或黄色颗粒；IGF-1R、IGF-1阳性主要表达于细胞膜与胞浆中，表现为棕黄色颗粒。依据阳性的着色程度实施评分：无着色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。依据阳性细胞比例实施评分：每一切片观察高倍视野(×400)4个，计算阳性细胞同总细胞比值，0分表示阳性细胞数小于5%，1分表示阳性细胞数介于5%-25%，2分表示阳性细胞数介于25%-50%，3分为阳性细胞数大于50%。两种评分进行综合，将分值较少的设置为判定结果：阴性为0分，阳性为1—3分。由2名医师对结果实施盲法判读，结果不一致时协商或取平均值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计数资料以[n(%)]表示，比较用χ2检验，相关性采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 c-MET在胃癌、癌旁正常组织中的表达

c-MET在胃癌、癌旁正常组织中的阳性表达率为83.82%(57/68)、23.53%(16/68)，差异有统计学意义(χ2=49.710，P=0.001)。见图1。

图1 c-MET在癌旁正常组织及胃癌组织中的阳性表达(注：A 癌旁正常组织；B胃癌组织)(×100)

2.2 IGF-1R、IGF-1在癌组织、癌旁胃黏膜组织中的表达

同癌旁胃黏膜组织相比，癌组织中IGF-1R、IGF-1表达显著增强，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、图2、3。

图2 IGF-1在癌旁胃黏膜组织中的阴性、阳性表达(注：A 阴性；B阳性)(×400) 图3 IGF-1R在癌组织中的阴性、阳性表达(注：C 阴性；D阳性)(×400)

表1 IGF-1R、IGF-1在癌组织、癌旁胃黏膜组织中的表达[n(%)]

2.3 c-MET、IGF-1R、IGF-1在胃癌组织中的表达同病理参数之间的关系

胃癌组织中c-MET的表达同性别、年龄、肿瘤大小无关，同淋巴结转移、TNM分期、组织分化显著相关(P<0.05)；IGF-1R、IGF-1的表达同性别、年龄、肿瘤大小无关，同淋巴结转移、TNM分期、组织分化显著相关(P<0.05)。见表2。

表2 c-MET、IGF-1R、IGF-1在胃癌组织中的表达同病理参数之间的关系[n(%)]

3 讨论

胃癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，主要有放疗、化疗、手术等综合性的治疗方式，但是胃癌晚期的综合性治疗效果却不理想，预后也较差[6]。寻找有效、可靠的预后标志物对胃癌患者来说意义重大，其不仅能够协助及时诊断，而且还可以指导制定治疗方案、开展个体化治疗[7-8]。

c-MET为间质上皮细胞的转化因子，同时也为肝细胞的生长因子受体，同后者相结合之后可以激活酪氨酸激酶的活性，进而促进部分细胞的形态学变化、迁移、生长[9-10]。c-MET在机体正常组织中均广泛表达，然而部分肿瘤组织中表现为活性变化、突变及高表达[11]。c-MET基因不正常的活化参与部分实体癌的发展过程，对肿瘤的血管生成、转移、侵袭起到促进作用，同肿瘤的TNM分期、浸润深度、淋巴结转移等息息相关[12]。本研究68例胃癌患者中，59例死亡，病患中位生存时间19个月，c-MET表达为阳性的病患的生存时间明显短于表达为阴性的病患。

胰岛素样系统包括IGF及其受体、结合蛋白，IGF-1属于单链多肽，由于它同胰岛素结构相似，可以结合胰岛素受体[13]。IGF-1同IGF-1R相结合参与部分信号转导途径，同时在部分恶性肿瘤的发展中起着重要作用。本研究表明，胃癌组织中IGF-1表达比癌旁胃黏膜组织显著高，也与淋巴结转移、TNM分期、组织分化显著相关[14]。IGF-1R属于一种酪氨酸激酶蛋白，它的结构包含ɑ、β两个亚单位，2个β亚单位有酪氨酸激酶活性，经由本身的磷酸化，促进细胞增殖、分化，增加了发生肿瘤的风险[15]。本研究中IGF-1R与IGF-1表达呈正相关，二者共同参与肿瘤发展，所以IGF-1及它的受体可能是影响胃癌发生、发展的靶点，是其预后评估的重要指标。

目前，针对胃癌组织IGF-1表达水平显示IGF-1表达水平越高，预后越差[16]。IGF-1的作用方式有旁分泌与自分泌，自分泌是IGF-1作用的主要方式。本研究中显示胃癌组织中IGF-1高表达的患者比低表达患者的预后差，这表明肿瘤局部的IGF-1水平能够协助判断胃癌预后。Cappuzzo等[17]的研究显示IGF-1R表达水平与肺癌预后有关。本研究胃癌组织中IGF-1R高表达患者的预后差，表明IGF-1R高表达胃癌的恶性程度更高。

综上所述，c-MET、IGF及IGF-1R表达在胃癌的发生、发展过程中起作用，它们同淋巴结转移、TNM分期、组织分化等显著相关。