经肝动脉化疗栓塞术中应用三氧化二砷载药微球与三氧化二砷碘化油治疗不可切除原发性肝癌的成本效益分析

王文辉， 段旭华， 李 浩， 琚书光， 王满周， 任建庄， 韩新巍

郑州大学第一附属医院 放射介入科， 郑州 450052

原发性肝癌早期症状隐匿，缺乏明显体征，患者就诊时多处于中晚期，受肿瘤体积、数目、转移等限制已不适合行外科手术切除[1]。传统的经肝动脉化疗栓塞术(conventional transcatheter arterial chemoembolization, cTACE)目前被公认为是肝癌非手术治疗的首选方式[2]。超液碘化油作为cTACE 最常用的栓塞材料，在阻断肿瘤血供、抑制肿瘤生长、提高患者生存率等方面取得了明显效果[3]。随着栓塞材料和技术的发展，载药栓塞微球(drug eluting beads，DEB)作为TACE中的栓塞物(DEB-TACE)得以广泛应用，起到局部化疗和栓塞肿瘤供血动脉双重目的[4]。然而对于cTACE 和DEB-TACE治疗中晚期肝癌手术方式的选择仍然是争论的对象[5-6]。因此，笔者从卫生经济学的角度对DEB-TACE和cTACE进行分析，采用经欧洲五维健康量表(EuroQol five Dimensions questionnaire，EQ-5D)指数及质量调整生命年(quality-adjusted life years，QALY)综合评价患者治疗获益，以探讨不同治疗方式的安全性及有效性，旨在从客观疗效和生活质量的角度出发，为中晚期肝癌治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取本院2017年5月—2018年12月收治的不可切除肝癌患者共100例作为研究对象。根据治疗方案的不同分为CBATO组[三氧化二砷(ATO)搭载载药栓塞微球(CalliSpheres®beads，CB)制备])(n=45)和cTACE组[ATO碘油乳剂 (碘化油注射液，GUERBET)](n=55)。纳入标准：(1)单个或2～3个肿瘤直径之和≥5cm，肿瘤分期BCLC分期为B～C期，非弥漫性肝癌；(2)严格符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[7]临床诊断标准，并且无法接受姑息性手术或放射治疗，且至少有一个可测量病灶；(3) 无严重心、肺、肾功能不全；(4) 确认肝癌后未做任何包括肝移植、外科切除、TACE、射频/微波/化学消融、氩氦刀、超声刀、放疗等治疗；(5)ECOG为0～1分。排除标准：(1)肝功能Child-Pugh C级；(2)有严重心肺、肾功能不全；(3)合并其他肿瘤或远处转移；(4)合并肝动脉-门静脉瘘者；(5)预计生存期<3个月；(6)年龄在18～75岁，弥漫性肝癌。

1.2 治疗方法 患者局麻后经右侧股动脉进行改良Seldinger穿刺法，置入5F导管鞘，在数字减影血管造影透视下，配合导丝及5F-RH导管,将导管插入腹腔干动脉，肠系膜上动脉和脾动脉以进行高压血管造影,当确定供血动脉和肿瘤的位置时，用微导管插入供血肿瘤的动脉，灌注奥沙利铂(艾恒，江苏恒瑞)100 mg。

在CBATO组中，采用100～300 μm聚乙烯醇栓塞微球，经微导管(泰尔茂株式会社, 日本)给予CBATO栓塞肿瘤供血动脉，直至肿瘤的染色消失。若载药微球使用完毕，则追加300～500 μm的明胶海绵PVA颗粒(杭州,艾力康)。

在cTACE组中，经微导管(泰尔茂株式会社, 日本)给予碘化油乳液栓塞肿瘤供血动脉，直至肿瘤染色消失或门静脉小分支内出现碘油沉积。若碘化油乳剂使用完毕，则追加300～500 μm的PVA颗粒(杭州，艾力康)栓塞至肿瘤染色消失。ATO载药微球和ATO碘化油乳液的制备参照文献[8]。

1.3 治疗效果分析 记录2组患者的手术次数及住院时间，疗效评价采用EQ-5D，对患者术前以及术后1、3、6个月进行健康状况评分，得出的评分使用日本时间权衡法效用值换算表计算QALY，进而计算成本效益比(cost/effectiveness，C/E)及增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratios，ICER)。QALY等于某一状态的时长乘以这段时间内的健康效用值，对于健康效用值将完全健康状态存活记为1，死亡状态记为0。C/E=医疗成本/肿瘤控制率，表示单位效益所花的成本[9]。ICER=成本增本/健康产出增量=(治疗成本CBATO组-治疗成本cTACE组)/(QALYCBATO组-QALYcTACE组)，表示每增加1个QALY所需要支付的成本，单位为元/QALY。

1.4 成本分析 医疗成本包括直接成本、间接成本和隐形成本。本文以直接医疗费用作为临床治疗成本进行分析(均以人民币计算)。直接医疗费用分为住院费用、术中费用和并发症处理的费用，即总成本(住院费用+术中费用+并发症处理的费用)，均按照2017年河南省郑州大学第一附属医院规定的收费标准，通过计算ICER进行敏感度分析，并将其与意愿支付值比较。

1.5 疗效及不良反应评价 所有患者每4～6周需接受一次血液和影像学增强CT或MRI检查，根据改良实体瘤的疗效评价标准(mRECIST)评价TACE术后的疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)。疾病缓解率(ORR)=CR+PR，肿瘤控制率(DCR)=CR+PR+SD。根据通用不良事件术语标准4.03版评价分为5级，1级:无症状或症状轻，2级:中度，3级:重度，4级:危及生命，5级:死亡。记录2组患者无进展生存时间(PFS)和不良反应。PFS定义为第一次TACE术后至首次发现进展或死亡的时间。

1.6 伦理学审查 本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会审批通过，批号：SS-2018-30，并已在中国临床试验注册中心注册，临床试验注册号为：ChiCTR-IOR-17012159，所有患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。所有患者均成功进行TACE手术。2组患者TACE术后不良反应主要表现为发热、疼痛及恶心呕吐等，均未发生3级以上的不良的事件。CBATO组恶心呕吐程度较cTACE组轻(χ2=4.210，P=0.035),两组患者均未出现骨髓抑制，CBATO组术后出现腹水2例，2组差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者的一般资料比较

2.2 2组术后疗效比较 比较2组术后的DCR和ORR，结果显示，术后1、3、6个月，CBATO组和cTACE组相比差异均具有统计学意义(P值均>0.05)(图1)。

图1 CBATO组合cTACE组术后近期疗效比较

2.3 经济成本 统计2组患者至随访结束所有的直接经济成本，并计算单次住院治疗的平均花费。CBATO组和cTACE组的人均单次手术平均总费用分别是38 578.4元和26 832.48元，其各项费用明细见表2。本研究主要观察TACE术后各组患者在PFS内所有直接医疗费用。截止随访结束，CBATO组和cTACE组人均总住院费用分别为96 446元和91 230.43元。

表2 CBATO组与cTACE组直接医疗费用比较

2.4 疗效评价 EQ-5D是一种多维的健康相关生存质量的测量量表，对患者术前术后进行问卷调查，根据日本时间权衡法换算得到指数得分，数值高低不同反映生活质量的高低。以术前EQ-5D指数得分为基线，比较2组术后1、3、6个月指数的平均得分，从而反映患者生存质量的高低。可见2组术后1、3及6个月EQ-5D平均指数较基线水平呈升高趋势，术后3个月升高趋缓，术后6个月虽较术后3月下降，但仍明显高于基线水平。CBATO组术后1、3、6个月的EQ-5D指数均较cTACE 组高，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。

表3 EQ-5D指数表

2.5 成本-效益分析 以术后6个月的DCR进行成本效益分析并计算ICER，统计2组患者的PFS，CBATO组平均PFS为12.7个月，中位PFS为10.4个月。cTACE组平均PFS为8.9个月，中位PFS为6.8个月。以术后6月的EQ-5D指数为效用值，计算CBATO组和cTACE组的QALY(表4)。结果显示，cTACE组成本/效益比值为2 000.67，明显高于CBATO组的1 356.48。这表明虽然CBATO组治疗所需费用高，但cTACE组的单位疗效成本却更高，CBATO组患者治疗方案成本-效益明显低于cTACE组(P<0.05)。通过ICER得出，增加一单位的健康产出所消耗的增量成本为17 861.53元，CBATO组治疗方案优于cTACE组。

表4 2组治疗方案成本-效益比较

2.6 住院时间和手术次数 所有患者均成功实施TACE手术，平均单次住院时间6.7 d。CBATO组与cTACE组人均手术次数和平均住院时间比较，差异均有统计学意义(P值均<0.01)(表5)。

表5 患者平均住院时间和手术次数对比

2.7 意愿支付值及敏感度分析 意愿支付值表示反映患者愿意为治疗疾病获得一个QALY而能够承受的经济负担极限，常用人均国内生产总值(GDP)来进行比较意愿支付值。本研究采用世界卫生组织推荐的阈值，即当ICER<人均国内生产总值(GDP)时，表示相对于对照措施(cTACE组)，某种措施(CBATO组)具有较好成本效果，增加的成本完全值得；当人均GDP3倍人均GDP时，表示某种措施不具有成本效果，增加的成本不值得。本研究采用2018年我国人均GDP为6500元计算，其意愿支付阈值为19 500/QALY元，也就是当ICER<19 500/QALY元，可认为ATO载药微球治疗中晚期肝癌具有成本效益[10]。本研究CBATO组的ICER低于19 500/QALY元。因此中晚期肝癌选用CBATO治疗与cTACE相比多付出的经济代价是可以接受的。

3 讨论

TACE是通过导管或微导管选择性的对肿瘤病灶灌注高浓度的细胞毒性抗肿瘤药物，再对肿瘤供血动脉进行栓塞，增加肿瘤组织的缺血坏死程度，可快速降低肿瘤负荷[11]。载药微球被作为TACE术中化疗药物进入病灶的载体，持续释放抗肿瘤药物，以提高其局部浓度，延长作用时间，降低外周血药浓度，减少全身不良反应[12-13]。相对于碘油，载药微球可携带化疗药物至恶性肿瘤组织和人体器官中，具有及时释放药物、维持较高血药浓度或靶器官浓度、疗效持久和安全等优点[14]。

以往晚期及复发性肿瘤患者治疗的疗效评价过多得依赖客观疗效评价，如影像学缓解、PFS及总生存期延长等[15]，但在控制肿瘤的同时，还应该密切关注患者的生存质量。成本-效果分析方法是通过比较不同项目之间的结果与成本，以成本-效果比值的形式评价不同干预项目或治疗措施，以便为临床决策者提供科学的参考信息。应用EQ-5D评估患者术后疼痛缓解、体力状况改善、心理及社会机能改善情况等，将患者主观感受及心理状态标准化、量化，便于更全面了解患者的真实情况[16]。本研究对CBATO和cTACE进行术后效果分析发现，CBATO组术后1、3、6个月的EQ-5D指数均较cTACE 组高，提示对于中晚期不可切除的TACE治疗的肝癌患者，载药微球治疗更能提高患者的生存质量，改善患者的心理和社会机能，这与Xing等[17]的研究结果相似。

在cTACE术中，ATO与碘化油混合制成的碘化油乳剂，因颗粒大小不确定、稳定性不佳，造成化疗药物也会很快进入外周血液循环，降低局部药物浓度，这导致治疗效果降低和增加了肝损伤的风险，同时也容易引起全身不良反应[18]，不仅降低了患者的生活质量，同时增加了住院的时间和对并发症处理的花费。而DEB-TACE不仅可以更彻底的栓塞肿瘤血管，并且缓释的化疗药物也可以持续的作用于肿瘤组织，较少药物进入全身循环系统，具有较低的并发症发生率[19]。本研究发现cTACE组并发症的成本花费明显高于CBATO组，间接导致了住院时间长于CBATO组。ATO具有选择性细胞毒作用，可抑制血管内皮生长因子的生成，抑制肿瘤内血管的形成及肿瘤细胞的增殖[20]。将ATO和栓塞微球创新性的结合在一起，更好的发挥了两者的作用，这与笔者前期临床研究[7]一致，均显著提高了肿瘤的控制率，这就使CBATO组的手术次数和住院时间均低于cTACE组。本研究结果显示，DEB-TACE和cTACE相比，经济成本较高，但其为患者带来的临床获益也明显提高，显著延长了患者的PFS，而其增量成本效益比低于国民收入，选用DEB-TACE增加的经济成本在国民可接受的范围之内，符合我国的经济水平。CBATO组与cTACE组相比，成本差距最大的主要来源是手术过程中使用的栓塞材料费用，CBATO组术中使用的是国产栓塞微球，其价格昂贵，但应用载药微球可以有效降低术后并发症的花费；如能降低载药微球栓塞材料的成本，使其在获得同等健康获益的情况下更加具有经济型，将会使CBATO组的成本效益更具优势。

综上所述，TACE术中应用CBATO对局部肿瘤短期控制效果好，可明显改善患者的生存质量，具有更低的成本效果比，ATO载药微球可作为治疗中晚期肝癌的栓塞材料，值得临床推广。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：王文辉负责收集数据，资料分析，撰写论文，修改论文；李浩参与收集数据；琚书光参与资料分析；王满周负责修改论文；段旭华、任建庄负责拟定课题设计，写作思路，指导撰写文章；韩新巍负责写作思路并最后定稿。