胸膜腔内注射聚桂醇治疗难治性肝性胸水1例报告

李常洲， 李建辉， 郝 欣， 姜海斌， 王爱民， 花海洋， 齐 静， 张静哲

承德市中心医院 消化内科， 河北 承德 067000

肝性胸水是肝硬化失代偿期一种常见并发症，严重影响患者的生活质量[1]。为了治疗和预防胸腔积液的出现，学者们探讨了很多方案，如胸膜固定术——向胸膜腔内注入固定剂[2-3],以期引起胸膜纤维黏连而减小胸膜腔[4]。理想的固定剂应效果好、副作用少、成本低、易获得[5]。硬化剂聚桂醇化学成分与聚多卡醇(POL)基本相同并用于治疗婴儿血管瘤[6]。Schibler等[7]报告1例患者大量应用了POL，并没有严重和长期的并发症，证明POL只是具有局部麻醉作用的硬化剂。本文报道1例采用聚桂醇充当胸膜硬化剂治疗肝性胸水的案例，效果良好。

1 病例资料

患者女性，65岁，2014年于外院诊断为重叠综合征(原发性胆汁性肝硬化伴自身免疫性肝炎)，予口服熊去氧胆酸等治疗，但病情仍持续进展，并多次因腹腔积液、消化道出血予补充蛋白、利尿及内镜下治疗，但病情仍反复。2016年11月患者开始出现胸腔积液并进行性加重，行多次利尿、补充蛋白、胸腔穿刺、放胸水治疗。

2017年10月5日患者因“呼吸困难伴发热”再次来诊，体温最高38.5 ℃。胸部CT示右侧大量胸腔积液，局部肺不张(图1)。予留置胸腔引流管，胸水常规提示黄色混浊液体，胸水细胞总数1890×106/L，有核细胞360×106/L，淋巴细胞62%，黏蛋白试验阳性，比密1.013。胸水Alb 11 g/L，胸水腺苷脱氨酶5 U/L，胸水CEA<0.2 ng/ml；血常规：WBC 3.9×109/L，RBC 3.32×1012/L，Hb 129 g/L，PLT 43×109/L，N 2.4×109/L，N% 64.7%；生化指标：胆碱酯酶2015 U/L，总蛋白58 g/L， Alb 23 g/L，TBil 41.5 μmol/L，DBil 19.3 μmol/L，总胆汁酸143.4 μmol/L，尿素氮4.2 mmol/L，尿酸336 μmol/L，肌酐 83 μmol/L；肿瘤标志物糖类抗原19-9(CA19-9) 17.6 U/μl，甲胎蛋白(AFP ) 4.9 ng/ml，癌胚抗原(CEA) 0.89 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶、细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)正常范围。胸水TB-DNA<1.0×103/ml。考虑患者存在自发性细菌性脓胸(SBEM)[8-9]，每日胸水引流量500～1850 ml。予抗炎、利尿及补充白蛋白等治疗，患者胸腹水无减少，建议行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)或肝移植术，患者及家属拒绝后告知可行胸膜固定术，但关于胸膜固定的药物选择却存在困扰。

注：a,冠状位； b，横断位(纵隔窗)。右侧大量胸腔积液，局部肺不张。

聚桂醇是有轻度麻醉作用的硬化剂[7]，成熟应用于多种静脉曲张(如食管静脉及直肠静脉等)的治疗，且已被证明对成人乃至婴幼儿都是安全的[10-11]。有研究证实硬化治疗的效果跟剂量相关[12]，笔者试图少量、多次胸膜腔注入观察疗效。

首先，给予患者留置胸腔引流管并充分引流，这样有两方面好处，一是方便给药，二是如果患者胸水增加，可以随时引流。起初给予患者胸膜腔内注入聚桂醇注射液10 ml，在给药前后分别给予50%葡萄糖注射液20 ml[13-14]，之后关闭胸腔引流管。术后关闭引流管4 h后打开。但患者胸腔积液没有减少，术后3 d达2050 ml/d。复查胸部X线提示右侧大量胸腔积液，但有局部组织黏连。笔者认为聚桂醇引起了局部炎症及黏连。在整个过程中，患者没有出现胸痛、胸闷、发热等不适。但因患者胸水无明显减少，因而停止进一步治疗。

2个月后患者因喘憋、发热再次入院，胸部CT示右侧仍有大量胸腔积液(图2)。血常规：WBC 2.5×109/L，RBC 3.06×1012/L，PLT 41×109/L，N% 61.7%；转氨酶、肾功能正常，TBil 40.4 μmol/L，DBil 24.9 μmol/L，Alb 23 g/L，胸水常规示黄色微混液，细胞总数450×106/L，有核细胞92×106/L，黏蛋白阴性，比密1.008，再一次留置胸腔引流管引出大量胸水，最多至3200 ml/d，可能因为胸水引流的丢失，积极补充白蛋白后复查Alb仍明显低于正常。引流充分后(图3)再次予胸膜腔内注入聚桂醇50 ml，术后关闭引流管。患者有轻度恶心、胸痛，伴发热，最高温度38.2 ℃，血常规WBC 7.3×109/L，RBC 2.49×1012/L，PLT 29×109/L，N% 80.4%，TBil 56.8 μmol/L，DBil 28.7 μmol/L，Alb 25 g/L，肌酐90 μmol/L，予物理降温后体温降至正常。关于先前胸膜固定术失败原因，分析可能与闭管时间短相关，本次延长闭管时间，术后24 h打开，引出胸水约5 ml，见少量血丝。每日尿量从1800 ml增加到3450 ml，术后48 h胸腔引流量约10 ml，无血丝。1周后复查胸部CT(图4)，胸水明显减少。1个月后再次复查胸腹CT(图5)，无明显胸腔积液，同时腹水也减少。

注：a，冠状位； b，横断位(肺窗)。右侧大量胸腔积液、右肺不张。

注：经胸腔引流管充分引流后见胸腔积液已明显减少，右肺复张。

注：a，横断位(纵隔窗)； b，横断位(肺窗)； c，腹部CT。仅见右肺叶间裂少量积液，右肺中叶膨胀不好， 右肺上下叶均复张较好。

注：a，冠状位； b，横断位(纵隔窗)； c，横断位(肺窗)； d，腹部CT。胸腔积液已消失，右肺膨胀良好，同时腹水也明显减少。

2 讨论

肝性胸水常发生在右侧(65%～87%)[15]，是肝硬化失代偿期的常见并发症，发生率4%～6%。也有研究认为其发病率可能更高[16-17]。其形成机制复杂,可能与门静脉高压、奇静脉压增加、腹水经横膈膜孔迁移至胸腔等因素相关[18-19]。而由于横隔膜的存在缺陷，大多数胸腔积液出现在右侧[15,20]。据Villena等[21]报道，约有1/3的肝性胸水演变为难治性胸腔积液。由于胸腔的局限性，即使是少量的积液也会引起严重的临床症状，给患者带来极大的痛苦。

为了解决这个棘手的问题，学者们探索了许多治疗方法。如限盐限水处理、应用利尿剂等，但增加利尿剂的剂量往往会有氮质血症、电解质紊乱和肝性脑病的风险[17,22]。然而，这些措施对大多数胸腔积液是不够的，特别是自发性细菌性脓胸[8]和难治性胸腔积液[23]。

治疗性胸腔穿刺术或反复胸腔穿刺和留置胸腔引流管是缓解患者症状的快速有效的方法，但是这种方法不能延长患者的生存时间[24]。此外，胸腔穿刺术可引起低蛋白血症、局部疼痛、软组织感染等，多次操作可增加气胸的风险，有些甚至是致命的[2]，即使如此，也不能延缓胸水再次聚集[5]，长期疗效较差。

多项研究[2,4,21,24]发现化学胸膜固定术对肝性胸水甚至难治性胸腔积液均有良好的临床效果，包括恶性胸腔积液。自从瑞士外科医生Lucius Spengler在1906年首次进行胸膜硬化术以来，科学家们已经研究了人和动物的胸膜结构[25-27]，为胸膜固定术的进一步开展提供了理论基础。1681年，Mullen首次提出大象的胸膜不同于其他四足动物，因为看不到胸膜之间的分隔[26]。此后，许多学者进行了不同的研究并证实大象确实没有胸膜腔[26-27]，而只是一些结缔组织。此外，在临床实践中还发现给予胸膜固定术后，患者呼吸困难等不适症状可以减轻甚至缓解[25]。关于胸膜固定术，有学者认为胸膜固定术能迅速有效地缓解患者的症状[4,24]，也有学者认为胸膜固定术副作用多，易复发而不推荐使用[21]。因此，对胸膜硬化的机制又进行了研究，一方面是药物的选择，另一方面是药物引起的胸膜反应[28]。

如果胸膜固定术不被接受，那么对一部分患者来说，可用的治疗就很有限。如TIPS手术和外科手术，虽TIPS手术可以缓解患者的胸腔积液，但其诸多副作用也不能忽视[29-30]，如肝血流减少、肝损伤加重和复发性肝性脑病；另外TIPS有严格的手术限制[31]。临床上并不是所有的患者都有机会等待肝源，患者是否能耐受肝移植也是存在的问题[31]。而胸膜固定术就不同，即使在凝血功能不佳的情况下也可进行。

综上，肝硬化患者，特别是失代偿期，其肝肾功能损害更为严重。对于胸腔积液的治疗，胸膜固定术仍是值得研究和考虑的方法。该操作的目的是减少或消除胸腔积液。经观察，胸膜腔内注入聚桂醇治疗肝性胸水的方法是有效的。经多次治疗，逐渐增加聚桂醇用量，延长闭管时间后，胸腔积液是减少的。在肝硬化晚期，其他治疗措施受限的情况下，即使每2～3个月行一次胸膜固定术来缓解胸腔积液也是值得的，至少可以减少蛋白和电解质的丢失、减轻患者不适。聚桂醇胸膜腔注入的临床疗效是否与用量、闭管时间及给药方式有关尚需进一步研究。此外，当门静脉压力一定时，胸腔积液的减少导致腹水的增加，从该患者胸腹CT也得以确认。但腹腔空间大于胸膜腔，临床症状较胸腔积液轻[17]，且腹腔穿刺比胸腔穿刺更安全、方便。如果确实有效，那么值得临床推广。此外,对其他原因引起的胸腔积液,如恶性胸水、结核性胸水等是否同样有效仍然未知。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李常洲负责文献检索、资料收集分析及论文撰写；李建辉负责课题设计、论文修改及最后定稿；郝欣、姜海斌、王爱民、花海洋、齐静、张静哲负责文献的搜索、分析和整理。