高原地区体外肝切除联合自体肝移植术治疗晚期肝泡型包虫病的术后并发症及其防治策略

田青山， 冯少培， 郭亚民， 韩秀敏， 赵顺云， 叶成杰， 安永德， 吴世乐，王向前, 郑海波, 朱文君， 阿吉德， 高 伟， 潘洪帅

1 青海省人民医院 普外科， 西宁 810000； 2 青海大学 研究生院， 西宁 810000

肝泡型包虫病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)是由多房棘球绦虫幼虫引起的一种慢性人兽共患寄生虫病，在我国主要流行于青海、新疆、四川等西部地区[1-4]。该病起病隐匿，潜伏期可长达5～15年[5-7]，有“虫癌”之称[8]。根治性手术切除被认为是HAE首选的治疗方法[9-10]，但晚期HAE常常侵犯肝内重要血管，无法行根治性切除[11]。同种异体肝移植术曾被认为是晚期HAE最终的治疗手段[12]，但不得不面临肝源短缺、费用昂贵等问题。在过去的10年间，体外肝切除联合自体肝移植术(ex vivo liver resection and autotransplantation，ELRA)得到了前所未有的快速发展，为常规方法难以切除的肝内占位性病变提供了新的解决思路[13]，新疆温浩教授团队发表了目前ELRA治疗晚期HAE的最大样本量的临床研究成果[14]。青海省人民医院位于青藏高原地区，自2013年开展首例ELRA以来，截止2019年3月，共完成11例，本文着力于分享高原地区ELRA手术情况，并针对并发症进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2013年1月—2019年3月于青海省人民医院行ELRA治疗的11例晚期HAE患者的临床资料及随访资料。所有患者就诊时都存在不同程度的腹胀、腹痛、黄疸等症状。所有患者均有牧区居住史或牛、羊、犬密切接触史，所有患者行人包虫IgG抗体酶联免疫吸附试验(ELISA)均为阳性,手术后标本常规病检均报告为泡型包虫病。

1.2 ELRA手术适应证 (1)包虫病灶侵犯第二肝门、肝后下腔静脉、或门静脉程度较为严重，侵袭血管周径>1/2或长度>4 cm,需重建肝后下腔静脉、肝静脉血管者；(2)移植肝体积(FLV)需≥40%标准肝体积(SLV)；(3)肝功能Child-Pugh分级需为A级或B级；(4)吲哚菁绿 15分钟滞留率<20%；(5)TBil<正常值上限的2倍[11]。

1.3 术前评估方法 所有患者术前均行腹部CT、MRI及门、腔静脉造影以对病灶侵犯程度进行评估，并根据华西标准肝体积公式计算标准肝体积(SLV)[15][SLV=11.508×BW+334.024，其中BW为体质量(kg)]。欲使用自体大隐静脉作为下腔静脉重建材料的患者术前均行双下肢静脉彩超以明确深静脉是否通畅，并预估移植自体血管的直径及长度是否符合要求。所有患者的手术方案都经本院多学科讨论通过。

1.4 手术过程

1.4.1 麻醉、切口与解剖 所有患者均采用全麻，麻醉显效后，体表消毒，铺无菌巾单，取上腹部“人”字形切口，中间垂直向上延伸至剑突，右侧切口至腋中线，左侧切口至腋前线，逐层切开进腹，切口置无菌保护圈，切断肝圆韧带，探查腹腔及包虫病灶位置。离断镰状韧带、冠状韧带及左右三角韧带，充分游离肝脏。解剖第一肝门，游离左右肝动脉、门静脉主干及胆总管。解剖第二肝门，充分游离肝上下腔静脉并预置阻断带。解剖第三肝门，离断、结扎腔静脉韧带及肝短静脉，游离肝后下腔静脉。

1.4.2 全离体肝切除联合自体肝移植术 9例行全离体肝切除。完全离断肝上、下腔静脉及肝后下腔静脉、门静脉、肝动脉、胆总管。用人造血管对肝后下腔静脉与门静脉之间进行搭桥建立体外临时静脉转流。将肝脏完整移除体外置于放有冰块的修肝盆中进行修肝(内衬无菌塑料膜将冰块与肝脏隔开)，切除的肝脏用4 ℃的威斯康星大学灌洗液(University of Wisconsin solution，UW)约3000 ml通过门静脉进行持续肝脏灌洗。在持续灌洗过程中，另一组手术人员于修肝盆中沿正常肝组织边缘完整切除病灶，仔细检查肝后下腔静脉及肝静脉受侵程度，受侵程度轻时可用自体肝圆韧带修复，有条件时也可考虑同种异体肝静脉移植，如肝后下腔静脉受侵严重无法修复时，亦可使用自体血管或人造血管重建流出道。将修好的剩余肝脏原位移植入腹腔，肝周加以冰屑降温并用纱布保护，肝素钠盐水不断冲洗将要吻合的血管，5-0 Prolene线连续端端吻合肝上、下腔静脉和肝后下腔静脉，6-0 Prolene线连续端端吻合门静脉分支与门静脉主干，8-0 Prolene线连续端端吻合肝左右动脉与肝固有动脉，吻合即将结束时使用大量热盐水复温，同时外周静脉给予甲强龙静推，依次开放门静脉、肝上、下腔静脉，循环开放后，肝脏断面仔细止血并检查有无胆漏，视胆总管受侵和修复程度决定是否行胆肠吻合术。ELRA部分手术过程见图1。

注：a，探查腹腔及病灶位置； b，切除的肝脏置于放有冰块的修肝盆中，内衬无菌塑料膜(将冰块与肝脏隔开)，用4 ℃的灌洗液通过门静脉行肝脏灌洗，沿正常肝组织边缘完整切除病灶，然后进行修肝； c，人工血管重建肝后下腔静脉并与肝静脉吻合； d，吻合肝动脉。

1.4.3 半离体肝切除联合自体肝移植术 2例行半离体肝切除。以病灶位置在右半肝为例，则需先游离肝右动脉、门静脉右支及右肝管，距病灶2 cm纵形劈开肝脏，至第二肝门处离断肝右静脉，至腔静脉肝后段处，离断、结扎第三肝门处肝短静脉，离断肝右动脉、门静脉右支及右肝管，阻断肝上及肝下腔静脉，切除肝脏右三叶。离断左肝静脉，切开门静脉左支前壁，自此插入输液管，用4 ℃ UW液持续经门静脉左支、肝左动脉灌注左半肝，在持续灌注过程中，切除病肝，肝后下腔静脉如有侵犯，可视病灶浸润情况用自体血管或肝圆韧带修复，行肝左静脉与肝后下腔静脉的端侧吻合，如肝后下腔静脉受侵严重无法修复时，亦可使用人造血管重建流出道。并用5-0 Prolene线关闭门静脉右支、肝右动脉，开放循环后，仔细检查肝断面是否有出血及胆漏。

1.5 术后处理 11例患者术后均转至ICU进行观察，并给与保肝、护胃、抗感染、补液、维持血容量及水、电解质、内环境稳定等治疗措施，定时复查患者的肝肾功能、血常规、凝血等指标。待患者情况稳定时转入专护病房，如出现发热、术后疼痛等情况及时处理。术中行人造血管置换的患者，术后排除腹腔活动性出血后即开始使用低分子肝素钠注射液(0.4 ml，每12 h 1次)抗凝治疗3～5 d，预防血栓形成，并根据患者的体质量及血液国际标准化比值(INR)不断调整给药剂量，停药后患者需继续口服华法林抗凝治疗至少半年，并维持INR在2.0～3.0。所有患者术后定期复查CT及MRI观察残肝体积、门静脉、下腔静脉血流灌注情况。所有患者出院后均要求按医嘱规律服用阿苯哒唑片(15 mg·kg-1·d-1，分2次口服)，并定期来院复诊(每3～6月来院进行1次肝功能、腹部CT或彩超检查)。

1.6 伦理学审查 本研究由青海省人民医院伦理委员会批准执行,批号： 2021-10。文中所涉及患者病历及随访资料均获得患者及其家属的知情同意。

2 结果

2.1 一般资料 11例患者中男性6例(55%)，女性5例(45%)；年龄19～62岁，平均年龄(36.55±13.66)岁。术前合并乙型肝炎1例，合并肺包虫转移2例。患者一般资料见表1。

军民排闸布置1孔，孔深15m。闸基高程5～8m为第②层壤土，具中等压缩性，微透水性，强度较高；高程1.5～5m为第②2层砂壤土、第②1层粉土和第③2砂壤土，饱和，埋深3m（自然地面以下），标贯击数10～14击打，为液化土。

表1 11例行ELRA的晚期HAE患者一般资料

2.2 术前评估结果 经CT三维重建测算，所有患者的移植肝体积(FLV)均≥40%标准肝体积(SLV)[16]。同时，所有患者吲哚菁绿 15分钟滞留率均<15%。黄疸患者术前经保肝、PTCD等治疗后，TBil控制在不超过正常值上限的2倍[17]。11例患者术前Child-Pugh分级：A级9例，B级2例。患者术前评估情况详见表2、图2。

表2 11例行ELRA的晚期HAE患者术前评估结果

注：a，包虫侵犯第一、第二肝门(箭头所示)； b，包虫病灶紧邻心包，下腔静脉受侵(箭头所示)； c，CT三维重建显示肝脏全貌(正面)； d，包虫病灶与下腔静脉、门静脉、肝动脉位置关系(背面)。

2.3 患者手术情况 11例晚期HAE患者均成功行自体肝移植术，无术中死亡病例。移植肝质量为640～2400 g，中位数为1260 g；病肝质量为905～5811 g，中位数为1700 g；病灶最大直径为8～20 cm，中位数16 cm；手术时长546～1070 min，中位手术时长765 min；无肝期时间187～467 min，中位无肝期345 min；术中失血量600～12 000 ml，中位失血量2600 ml；术中输红细胞悬液2～60 U，中位数6 U；术中输新鲜冰冻血浆600～5401 ml，中位数2060 ml。下腔静脉重建方式中有2例采用自体大隐静脉重建，4例采用人造血管重建，5例保留自体肝后下腔静脉。胆道重建方式中，8例行胆肠吻合术，3例行胆管端端吻合。另有2例同时行同种异体肝静脉移植术。患者手术结果见表3 。

表3 11例行ELRA的HAE患者手术情况

2.4 患者预后及并发症情况

2.4.1 住院天数 11例HAE患者平均住院时间50.09 d，术后平均住院时间为24.63 d。

2.4.2 围术期结局 发生围术期死亡2例，其余9例患者均好转出院。围术期死亡的2例患者中，1例于术后2 h出现腹腔大量出血，并于术后38 h因失血性休克、弥散性血管内凝血(DIC)死亡；另1例患者术后第2天出现胆汁漏，随后出现肺部感染、腹腔感染，虽经积极治疗，但终因多脏器功能衰竭、感染性休克、脓毒血症、肝性脑病等并发症于术后29 d死亡。

2.4.3 出院后结局 9例患者中，多数患者经积极抗感染、保肝、补液、穿刺引流等治疗后好转出院，发生出院后死亡2例(1例于术后8月因胆汁漏、腹腔感染、感染性休克、多脏器功能衰竭死亡；另1例患者于术后38 d因胆道出血、凝血功能紊乱死亡)。患者预后及并发症情况见表4。

表4 11例ELRA患者的胆道重建方式、肝后下腔静脉重建方式与术后并发症及预后情况

2.5 随访 采用门诊、电话等方式进行随访，随访截止日期为2020年1月31日。随访时间1～48个月，平均25个月。术后4年仍生存者2例，术后2年仍生存者5例，术后1年内死亡者4例。

3 讨论

ELRA于1988年由Pichlmayr[18]首先报道用于肝脏肿瘤的治疗，使肝占位性病变的外科治疗在体外实施成为了可能[19-20]。ELRA具有显而易见的优点，首先，体外切除病灶，可以在直视状态下全方位暴露病灶，最大程度保证修补后的残肝切缘残留包虫的机会最小，其次，体外修肝使得脉管重建不受时间限制，术者可不惧怕常规手术肝门阻断的时间限制和术中出血给手术进程带来的阻碍[21]，且患者无需供肝，术后无需服用免疫抑制药物[22]。在本研究中，9例出院患者的术后2年无病生存率55.56%(5/9)、术后4年无病生存率22.22%(2/9)，表明ELRA是治疗终末期HAE的有效手段。但该术式技术复杂、时间长、风险大、术后并发症多。在本研究中，11例手术患者的围术期病死率为18.18%(2/11)，出院后病死率为22.22%(2/9)，高于温浩等[14]、杨先伟等[23]所报道的数据(围术期病死率分别为5.24%、9.52%)。故本文就高原地区ELRA术后发生上述主要并发症的原因及防治策略探讨如下。

出血是ELRA术后常见的并发症，包括腹腔活动性出血、肝创面渗血、消化道出血等[24]。本研究中有1例患者于术后2 h出现腹腔大量出血，随即停止抗凝治疗，并给予积极的抢救措施，但患者血压仍不稳定，出现DIC，于术后38 h 死亡，推测出血原因，可能是肝静脉流出道吻合口出血所致。腹腔活动性出血多与血管吻合口出血、右肾上腺创面出血、残肝修整时血管未结扎牢靠等有关。因此，术中务必保证血管吻合口无较大张力，对右肾上腺与肝脏之间的血管做牢靠结扎，对残肝上变异的细小血管进行仔细甄别、修补和结扎[25]。若患者自体的肝静脉、肝后下腔静脉缺损不大，可选择患者自体血管予以修补[17]，但如果患者门静脉左右支或肝后下腔静脉受侵范围>血管周径的1/2、门静脉长度>2 cm、腔静脉长度>4 cm，应考虑使用人工血管置换[9]。重建的肝静脉流出道恢复血流后需多次检查确认血管吻合口及肝创面有无活动性出血；术后需密切监测患者的凝血功能、血压、血红蛋白及引流管引流情况。若引流液持续为血性液体, 1天内>50 ml/h, 或引流液2 h>200 ml,12 h>400 ml, 提示腹腔内有活动性出血[25]，应积极行腹部彩超和腹腔穿刺明确诊断，确诊后立即开放静脉通路，抗休克治疗的同时积极准备手术探查止血。

青藏高原平均海拔4000 m以上，含氧量只有平原地区的一半[26]，包虫病患者多来自海拔较高的玉树、果洛等牧区，在常年高寒缺氧的环境下，牧区患者身体各主要器官、系统在长时间低氧条件下会发生一系列适应性的改变或功能上的代偿，患者一旦因出血发生缺血缺氧，便会更容易遭受缺血缺氧所带来的打击，因而缺血再灌注损伤较重。因此，应尽量做到ELRA流程的标准化，术中需保证充足的氧供和血供、合理的通气，并连续监测患者血氧、血红蛋白及凝血等指标的变化；应用低中心静脉压技术控制中心静脉压维持在4 ～ 6 mm Hg以减少出血，并配合白蛋白、抗生素、血管活性药物及激素类药物的使用，维持血流动力学稳定；尽量缩短肝门阻断时间，禁忌长时间的低血压状态，在遇有大量出血的情况下能保证迅速输血，保证重要器官的有效灌注；术中尽可能不输或少输含糖溶液以减轻肝脏缺血-再灌注损伤；维持恰当的麻醉深度，减少全麻药用量，以减轻肝脏负担，并做好患者的术中保暖以及随时应对突发情况的准备。

藏区牧民的饮食结构单一，以肉食为主，蔬菜及水果摄入较少，从而缺乏一些人体必需的维生素和微量元素，进而导致某些凝血因子的合成障碍。加之患者长期处于高海拔低氧环境中，人体血管内皮细胞很容易发生损伤[27]，凝血功能也表现为高凝和纤溶抑制状态[28]。血管内皮的损伤、内外源及共同凝血途径的激活致使凝血因子消耗过大，从而导致PT、APTT的延长[29]，这些因素都有可能造成患者凝血功能的紊乱。故在高原地区行ELRA术，术前需及时纠正患者贫血、凝血功能，改善肝功能及低蛋白血症，对患者合并的肝硬化等疾患进行全面的内科治疗，做好充分的术前准备。

消化道出血多发生在肝移植术后的3月内，胃、食管、胆道是出血的主要部位[30]。本研究中有1例植入人造血管的患者于术后13 d出现反复呕血及便血，诊断为胆道出血，出院后38 d再次发生胆道出血，并经积极抢救无效后死亡，推测患者死亡原因可能与院外不正确使用凝血药有关，但胆肠吻合口狭窄和胆道感染所致的胆道内高压是造成该患者胆道出血的根本原因。因此，胆管对端吻合后，应常规加做T管引流，并配合抗生素的合理应用以降低胆道压力。

本研究中共有5例患者出现胆道并发症，包括胆汁漏4例(其中有2例患者因胆汁漏并发腹腔感染致感染性休克及多脏器功能衰竭而死亡)、胆肠吻合口狭窄1例。肝移植术后的胆道并发症最常见的是胆汁漏和胆道狭窄[31]，其发生机制主要由外科因素(如胆道重建方式与吻合技术、手术破坏肝胆管周围毛细血管网)和非外科因素(如肝动脉狭窄和血栓形成、冷缺血-再灌注损伤、胆汁的毒性作用)所致[32-33]。胆汁漏可分为吻合口漏和肝创面胆汁漏[34-35]，胆汁漏不仅可引发腹腔感染，而且可并发腹腔各组织器官的粘连及穿孔，甚至可能导致和加重胆道狭窄[36]。胆道狭窄常引起胆汁淤积，进而继发胆道感染，长期的狭窄和阻塞可能会继发胆汁淤积性肝硬化从而导致门静脉高压症，甚至发生致命性的消化道大出血。

因此在进行胆道重建时，可选择包括左/右肝管与胆总管端端吻合、胆总管端端吻合、胆肠吻合及以上几种方式的两两组合[37]。虽然没有胆管端端吻合后胆道并发症的发生率比胆管空肠吻合术要低的直接证据，但胆管端端吻合更符合生理状态，可以防止肠内容物污染，减少对肠的操作[38]，从而在理论上降低发生胆道感染的可能性，因此，在胆管吻合口类型的选择上，仅对胆总管受侵较严重、端端吻合张力较大的病例才考虑行胆管空肠吻合术。其次，在重建患者胆道过程中，术者的胆管缝合技术要力求精细，做到黏膜对黏膜的精确外翻对合,同时保证缝线疏密均匀、松紧适度、吻合口无张力。在分离包虫病灶的过程中，保持清晰的术野，遇有细小胆管时应逐一使用连发钛夹或丝线妥善结扎，在拟恢复肝血流前将美蓝染料从胆囊管注入以检查胆漏[39]。术后患者一旦出现发热、腹痛或腹膜炎表现或引流管中出现胆汁样液体，应警惕发生胆汁漏的可能[40]。此外，胆道微循环血供受损也会导致胆道狭窄和胆漏的发生，因此在解剖、游离患者胆道时，要确保胆管周围微血管丛的完整性和充分血供；避免电刀电灼胆管及手术器械所致胆管壁机械性损伤；在保留的健侧肝胆管与肝动脉之间尽量不作分离；肝动脉左右支与肝固有动脉的吻合过程中全程使用肝素钠盐水冲洗，避免肝动脉狭窄和血栓形成；移植后的肝脏应做妥善固定，避免吻合后的胆管因肝脏位置的变化而发生被动扭转，以防止继发于肝动脉血供受损的胆道微循环障碍。

感染是肝移植术后患者死亡的主要原因[41-42]，肺部、腹腔和手术部位是发生感染的主要部位，感染病原体包括细菌、病毒、真菌感染等[43]。本组患者中，有2例死于术后腹腔感染所致的感染性休克，另有4例术后发生肺部感染。肝内泡型包虫病灶多累及膈肌，故术中行膈肌病灶切除和缺损修补，因此肺部极易出现感染。腹腔感染的原因多与胆汁漏和腹腔积液有关，不排除患者长时间肠外营养所导致的肠壁水肿、肠内细菌移位的可能。肺部感染的原因多与术中对膈肌的扰动及术后患者长时间卧床有关。因此，围手术期要对合并感染的患者进行静脉广谱抗生素输注，并加强对患者的营养支持，术中应加强无菌观念，尽量缩短手术时间，术后需密切监测患者生命体征，持续吸氧，适时给与镇痛、抗生素、排痰、呼吸训练等治疗。尽早实施肠内营养，防止肠内细菌移位。一旦患者有明确感染迹象，应立即经验性应用抗生素并做细菌培养及药敏试验，明确病原菌后改用敏感抗生素治疗。

综上，出血、胆道并发症和感染是造成高原地区ELRA术后患者死亡的主要原因。精准把握手术适应证、术前仔细的多学科评估、术中精湛的操作、ELRA技术流程的标准化及精细的围术期管理是降低ELRA围术期病死率、避免和减少术后并发症以及使患者获得长期良好生存的关键。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：田青山负责文章的整体构思及关键部分的撰写；冯少培负责收集病例资料及文章的撰写；郭亚民、韩秀敏负责修改文章结构和部分关键内容；郭亚民、田青山、赵顺云、叶成杰、安永德、吴世乐、王向前、郑海波、朱文君、阿吉德、高伟、潘洪帅参与了对文中关于围术期处理与手术过程描述的校对与修改。