防己地黄汤对类风湿关节炎患者疾病活动及早期软骨破坏标志物的影响

万彬彬，胡刚明，何 浩

(1. 武汉市第一医院，湖北 武汉 430022;2. 汉川市人民医院/武汉大学人民医院汉川医院，湖北 汉川 431600)

类风湿关节炎是以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫疾病，以关节骨质破坏以及受累关节局部骨丢失为主要特征[1]。类风湿关节炎多见于中老年人群，女性尤为好发，病程较长，以关节滑膜和外周关节炎症为主要病理改变，可破坏关节部位骨、软骨，诱发关节功能障碍，随着病变发展以及反复发作可波及全身各个器官和系统，导致全身性的骨质疏松发生，具有极高致残率[2]。临床治疗类风湿关节炎主要以药物治疗为主，可选择药物也较多，包含免疫抑制剂、非类固醇类以及非甾体类等，均有一定消炎镇痛作用，但单纯通过西医西药治疗往往达不到满意效果，易反复发作，且长期用药会诱发肝肾功能损伤。中医药治疗类风湿关节炎有独特优势，本研究将中药防己地黄汤应用于类风湿关节炎的早期和活动期治疗中，并与常规治疗进行对比，以为该方剂的应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①符合《类风湿性关节炎病期分类标准和功能分类标准》[3]相关诊断：每天晨僵持续时间在1 h以上，病程超过6周；3个及以上关节肿胀持续6周以上；掌、近侧指、腕关节肿胀超过6周；对称性关节肿超过6周；X射线片可见手部有类风湿关节改变(骨质疏松、糜烂、关节间隙狭窄)；类风湿结节；类风湿因子检测阳性。符合上述4项则可做出明确诊断。②参考《中药新药临床研究指导原则》[4]同时结合患者自身表现临床辨证为脾虚湿盛型，症见畏寒怕冷，肿胀灼热，关节僵胀，便溏，纳差乏力，舌苔厚腻，脉弦数等。

1.2纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②年龄18～75岁；③均处于病变早期且为活动期；④其他生命体征平稳，可耐受治疗；⑤无研究治疗禁忌证；⑥依从性好，能够良好配合治疗；⑦认知语言功能正常；⑧患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①其他原因所致关节炎患者；②严重感染、恶性肿瘤者；③近1个月应用研究相关中药制剂、激素等药物者；④妊娠、哺乳期女性患者；⑤精神系统疾患或是家族遗传史者；⑥较严重心肝脾肺肾等原发疾患者；⑦不能接受或不能积极配合治疗者；⑧治疗期间发生严重不良反应对治疗效果产生影响者。

1.4一般资料 选取2018年11月—2020年4月在汉川市人民医院治疗的126例类风湿关节炎患者作为研究对象。按照随机平行分组法将其分为2组：对照组63例，男22例，女41例；年龄29～74(54.3±5.1)岁；病程0.4～3(1.1±0.1)年。观察组63例，男24例，女39例；年龄28～72(55.5±4.7)岁；病程0.5～3(1.0±0.2)年。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 患者给予塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司，国药准字J20120063，规格：0.2 g/粒)口服，0.2 g/次，1次/d；来氟米特片(苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550，规格：10 mg/片)口服，20 mg/次，1次/d。治疗4周为1个疗程。

1.5.2观察组 在对照组治疗基础上应用中药防己地黄汤治疗，汤剂组方：防己15 g、桂枝9 g、防风9 g、生地15 g、甘草9 g，上述诸药水煎服，1剂/d，分早晚温服。治疗4周为1个疗程。

1.6观察指标

1.6.1疾病活动情况 记录2组患者治疗前后双手近端腕、指间、掌指、肘、肩、膝等部位28关节肿胀数(SJC)和压痛数(TJC)，计算疾病活动指数(DAS28)，所得分数越高则病情越严重。DAS28=(0.56×√TJC+0.28×√SJC+0.7×lnESR)×1.08+0.16。

1.6.2症状评分 观察2组治疗前后关节疼痛、肿胀、晨僵、便溏、畏寒怕冷变化情况，按病情严重程度由轻至重计分。

1.6.3软骨标志物水平 抽取2组患者治疗前后晨起静脉血，应用ELISA法对血清软骨寡聚蛋白(COMP)进行检测，应用放射免疫法对血清分泌型糖蛋白-3α(Wnt-3α)、骨形成蛋白-2(BMP-2)、β-链蛋白(β-catenin)进行检测。

1.6.4ESR、C反应蛋白(CRP)水平 治疗前后分别应用魏氏法、免疫比浊法检测2组患者ESR、CRP水平。

1.6.5临床疗效 参考《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[5]对治疗后疗效进行评估，完全控制：症状体征基本消失，关节功能恢复，各项实验室指标检测达到正常水平；显效：症状体征显著改善，关节功能趋于正常，各项实验室指标水平显著改善但未能恢复正常；有效：症状体征有所好转，关节功能有进步，各项实验室指标水平有所改善；无效：症状体征以及关节功能未有改变甚至加重，各项实验室指标水平也无明显变化。总有效率=(完全控制+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.12组治疗前后DAS28及中医症状评分 治疗前2组DAS28及中医症状评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组DAS28及中医症状评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组类风湿关节炎患者治疗前后DAS28及中医症状评分比较分)

2.22组治疗前后软骨标志物比较 治疗前2组COMP、Wnt-3α、BMP-2、β-catenin水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组各检测指标水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组类风湿关节炎患者治疗前后软骨标志物COMP、Wnt-3α、BMP-2、β-catenin水平比较

组别例数BMP-2/(ng/mL)治疗前治疗4周后tPβ-catenin/(ng/mL)治疗前治疗4周后tP对照组631.82±0.521.44±0.413.524<0.052.03±0.381.61±0.253.412<0.05观察组631.87±0.400.73±0.574.216<0.052.06±0.461.18±0.464.736<0.05t0.1653.3490.3563.312P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32组治疗前后ESR、CRP比较 治疗前2组ESR、CRP水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组ESR、CRP水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组各项指标均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组类风湿关节炎患者治疗前后ESR、CRP水平比较

2.42组临床疗效比较 观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组类风湿关节炎患者治疗4周后疗效比较 例(%)

3 讨 论

类风湿关节炎是一种对人体造成严重危害的慢性多发性关节炎，发生率可达到3%～4%，任何年龄段可见，以40岁以上群体为主。类风湿关节炎发展慢，病程长，病变可累及全身，主要对骨和关节造成损伤，发作期关节肿胀明显，伴随剧烈疼痛，病变发生后2年内即有不可逆关节实质破坏发生，具有极高致残率，这也是导致我国劳动力丧失的主要原因之一[6]。类风湿关节炎病因不明，与遗传、感染、免疫等多种因素相关，目前普遍得到认可的说法是受到自身免疫功能紊乱影响，滑膜及其周围血液中T淋巴细胞含量下降，滑膜积液中胶原酶、蛋白酶含量增加，诱发慢性滑膜炎发生，滑膜充血水肿，血管翳侵袭覆盖关节软骨，致使关节软骨营养供给受到阻碍，软骨不断变性溶解，继而出现骨质疏松[7]。类风湿关节炎病变过程有多种细胞因子参与，COMP是极为重要的软骨代谢标志物，可在韧带、滑膜、半月板等组织中表达，类风湿性关节炎发生早期，COMP大量释放进入血液，同时激活补体途径，加剧炎症过程，COMP可敏感反映软骨、骨的降解破坏程度和炎症程度[8-9]。类风湿关节炎骨质侵蚀的出现与破骨加强、成骨抑制密切相关，β-catenin是这一过程中极为重要的转导细胞因子，随着其水平的异常升高可促进骨质吸收，加剧骨质破坏，对骨质重建造成干扰；BMP-2水平和成骨速率呈负相关[10-11]。ESR能够反映类风湿关节炎活动性以及严重程度，CRP则是类风湿关节炎炎症过程中的急性期蛋白，其水平的升高波动能反映出类风湿关节炎活动状态[12]。

类风湿关节炎病变机制仍未明确，这也给临床病因学靶向治疗增加很大难度，目前尚无特效疗法，多是采用综合对症治疗。塞来昔布作为选择性抑制剂的一种，是治疗类风湿关节炎的常用药物，其能够选择性抑制环氧酶-2(COX-2)，阻止炎性前列腺素类物质生成，从而发挥减轻关节炎性反应，缓解关节肿痛作用；除此之外，塞来昔布还能抑制间充质溶解素在关节液中的表达，从而抑制软骨细胞降解，直接对关节软骨产生保护作用。相较于其他类风湿关节炎治疗药物，塞来昔布在抑制COX-2发挥治疗作用的同时不会干扰COX-1正常生理过程，很大程度上减轻了对胃肠道的不良刺激。但塞来昔布中含有磺胺类药物结构，在控制疾病进展的同时可诱发剥脱性皮炎、丘疹、多形性红斑等极为严重的皮肤不良反应，部分患者还出现面部水肿、肝损害等不良反应，甚至需要入院治疗，这对类风湿关节炎的预后造成严重不良影响。鉴于这些问题的存在，传统中医疗法逐渐进入人们的视野并得到广泛重视。

中医学根据类风湿关节炎临床表现将其归于“痹证”范畴，认为风寒湿邪是其发病外因，正气虚弱是其病变内因，本病邪气杂至，侵袭经络，于关节部位留滞，壅热化瘀，寒湿热瘀互结，长此以往耗伤气血，运行痹阻，致使类风湿关节炎发生，因此治疗应祛风散寒、化瘀通络、清热化痰相互兼顾[13-14]。防己地黄汤最早记载于《金匮要略》，是滋阴凉血、祛风通络常用方剂，方中生地入血分，具有凉血养血、化瘀通络效果，桂枝入气分，可温通经脉，散寒止痛，两者配伍应用可有效宣通气血之痹阻；防风具有祛风胜湿、宣痹止痛作用，其与生地配伍祛风活血兼顾，可达到祛风先治血，血行风自灭的目的；防己有利湿清热以及祛风通络作用，配合桂枝可除散寒中之湿；甘草则主要发挥调和诸药作用。方中诸药合用，共同发挥祛风清热、养血化瘀、宣痹止痛、除湿散寒等功效。现代药理学研究发现，防己地黄汤经煎煮后，所含有效成分能个改善机体免疫功能，拮抗关节部位炎性细胞浸润，抑制纤维蛋白局部聚集，改善关节周围血氧供应及营养状态，延缓关节软骨吸收进程同时有助于关节软骨修复进程[15]。

本次研究结果显示，治疗后2组DAS28评分、COMP、Wnt-3α、BMP-2、β-catenin、ESR、CRP水平均明显降低，观察组治疗后各指标下降幅度均明显高于对照组；观察组治疗总有效率明显高于对照组。说明防己地黄汤能够抑制类风湿关节炎患者炎症反应，降低疾病活动度以及软骨破坏标志物水平，有利于控制病情进展，是治疗类风湿关节炎的有效方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。