基于中医传承辅助系统的膝骨关节炎组方用药规律分析

范元赫，杨永菊，关雪峰

(1. 辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2. 辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032)

膝骨关节炎为中老年患者的高发疾病之一，是由多种原因导致的膝关节软骨退行性病变、损伤及继发性骨质增生为主要特征的慢性疾病，临床上以关节疼痛、活动受限和关节畸形为主要症状，严重影响患者的日常生活质量[1-2]。历代中医大家对于膝骨关节炎多从痹论治，痹证是指机体、经络因感受风邪、寒邪、湿邪等病邪引起的以肌肉酸痛、重着、麻木以及肢体关节屈伸不利为主要症状表现的一类病证。笔者基于中医传承辅助平台软件的帮助，浅略分析了近5年中医药治疗膝骨关节炎相关文献组方的用药规律，希望能为临床上用中药治疗膝骨关节炎提供合理的指导作用，从而提高以中医药为主要治疗手段对膝骨关节炎治疗的临床疗效。

1 资料和方法

1.1处方来源 使用计算机进入中国知网(CNKI)检索，以“中医药治疗膝骨关节炎”为搜索关键词，搜索近5年所有治疗膝骨关节炎的处方，收集整理并筛选岀用于治疗膝骨关节炎的方剂69首。

1.2筛选标准

1.2.1纳入标准 ①选择近5年中医药治疗膝骨关节炎的文献；②阅读全文提取组方符合中医辨证论治、药味具体完整的中药成方。

1.2.2排除标准 ①不符合上述纳入标准的文献；②全文中涉及中药治疗膝骨关节炎兼病的文献；③民族医药等治疗膝骨关节炎的文献；④所列的方剂中用药不明确的文献；⑤治疗方法不是中药，而是针灸、穴贴等中医外治疗法或者是食疗的文献；⑥文中研究方法不科学的文献；⑦以动物为模型的实验类的文献。

1.3数据规范 中药药名的规范：参考《中国药典》中中药的名称，对所统计的文献涉及的中药药名进行统一录入，如将“炒白芍”“生白芍”“白芍”均录为“白芍”，“炒栀子”统一为“焦栀子”，“蜜麻黄”统一为“炙麻黄”，“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“川断”统一为“续断”等。

1.4分析软件 中医传承辅助平台软件V2.5，由中国中医科学院中药研究所提供。方剂录入：核对并进入中医辅助平台的平台管理-方剂管理，将筛选出的方剂逐一录入到系统中，每首方剂添加完成后必须由双人负责对数据源进行审核，以保证数据源的准确性。

1.5数据分析 打开中医传承平台的“数据分析”界面，在中医类疾病中输入“骨痹”，点击查询便可对收入数据库中的方剂进行组方分析。关联规则：分析利用“数据查询”功能提取已录入处方，并进行药物频次统计、组方规律分析、核心药物组合分析、新方分析等。

2 结 果

2.1用药频次 共收集中医药治疗膝骨关节炎的成方69首，经平台统计得出134味中药，用药频次出现过10次以上的中药共有18味，见表1。

表1 中医药治疗膝骨关节炎成方中用药频次>10次的中药

2.2组方规律分析 使用“组方规律”分析，把支持度设为13，同时将置信度设为0.6时，经平台分析得出常用药物用药模式(见表2)，和常用药物规则分析(见表3)，关联规则分析的网络化展示见图1。

图1 中医药治疗膝骨关节炎成方中关联规则分析的网络化展示图

表2 中医药治疗膝骨关节炎成方中常用药物用药模式

表3 中医药治疗膝骨关节炎成方中常用药物规则分析

2.3新方分析 把相关度设置为8，同时惩罚度为2，点击“聚类”，此时演化出3味药的核心组合41组，见表4。点击“提取组合”，得到10个新方聚类的核心组合(见表5)，形成9个治疗膝关节骨性关节炎的新方(见表6)。选择“网络展示”，得到药物组合之间的关系图，见图2。

图2 中医药治疗膝骨关节炎成方中用于新方聚类的组合药物的网络化展示

表4 中医药治疗膝骨关节炎成方中基于复杂系统熵聚类的核心组合分布

表5 中医药治疗膝骨关节炎成方中用于新方聚类的核心组合分布

表6 中医药治疗膝骨关节炎成方中基于熵层次聚类的新处方

3 讨 论

骨关节炎属于现代西医疾病的名称，中医古代文献中没有具体的记载，但是此病所引起的症状，常见于古代文献中多归属于“骨痹”“痹证”和“骨萎”之类的病症。在临床角度看来，骨关节炎这类疾病常见的病因为由于内因为肝肾不足，气血亏虚，从而导致风寒湿等外邪乘虚而入导致筋络痹阻，气血不能濡养，虚实夹杂导致疼痛。《膝骨关节炎中医诊疗专家共识》将本病的主要分型分为肝肾不足、风寒湿痹、风湿热痹、瘀血痹阻4型。临床医家大多对膝骨关节炎有各自理解和应用。肝主筋，膝为筋之府，故卢敏等[3]认为膝骨关节炎的发生多与肝脏密切相关，认为应“从筋论治”。谭旭仪等[4]认为本病的病因病机为肝脾肾三脏虚损，提出“虚”“瘀”“毒”治病理论。陈泽华等[5]则认为该病乃肾虚血瘀，筋骨失养，血瘀不通所致。徐鹏刚[6]则认为该病多与肾虚、络阻有关，肾主骨，肾虚则骨萎；筋络不通，则萎痹，故为本虚标实之证，治疗因人而异。本文在CNKI数据库中收集中医药治疗膝骨关节炎的文献，经过排除标准的筛选，筛选出治疗膝骨关节炎的成方，运用中医传承辅助平台分析用药规律，提取治疗膝骨关节炎的新处方，为临床上治疗膝骨关节炎提供新的思路和新的方法。

对治疗膝骨关节炎用药频次进行分析，前10位用药分别为牛膝、当归、白芍、熟地黄、甘草、川芎、独活、杜仲、茯苓、黄芩。其中牛膝在《神农本草经》记载：“主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸，逐血气，伤热，火烂，堕胎。久服轻身耐老。”而高坤等[7]药理研究证明，牛膝中含有的牛膝总皂苷可以降低关节滑膜液中细胞因子水平，从而产生减轻炎症因子，保护软骨的作用。当归在《本草易读》记载：“甘，苦，辛，温，无毒。足厥阴肝，手少阴心药也。养血滋肝……止诸般脏腑疼痛，痿痹癥瘕之邪。”膝骨关节炎主要发病的内因为肝肾不足，气血亏虚，当归养血补血，入肝经，濡养筋脉可对症治疗。白芍的功效是平肝止痛、养血调经、敛阴止汗。李丽萍等[8]药理学研究发现，白芍苷是白芍的主要成分可通过调节白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、核生长因子-κB(NF-κB)及IL-17表达,抑制关节滑膜细胞增殖,从而发挥治疗作用。熟地黄可滋阴补血，益精填髓。现代药理学研究发现，熟地黄中的熟地黄水提物能够非常快速地升高血红蛋白以及使血红细胞数量增殖,加速造血的恢复[9]。甘草味甘性平，是临床最常见的佐使药 ，具有补中益气、润肺止咳、清热解毒、缓急止痛、调和诸药之功。李晓红等[10]研究表明，甘草具有一定的抗炎作用，这是基于组成其关键的(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮以及甘草总皂苷降低IL-1和TNF-α等因子的浓度和阻断巨噬细胞炎症反应发生的作用。川芎辛温香燥，走而不守，具有活血行气，祛风止痛的功效。现代药理学研究发现，川芎嗪能显著增强骨髓造血细胞的表达,有利于加快造血细胞的再生以及使造血微环境中的微血管修复加快,更进一步加快造血重建[11]。独活可祛风除湿，通痹止痛。程晓平等[12]网络药理学研究发现，该药可能对钙、催产素、丝裂原活化蛋白激酶、环磷酸腺苷、肿瘤坏死因子、凋亡等信号通路进行调控。杜仲有补肝肾、壮腰膝、强筋骨、安胎功效。杜仲成分中可分离得到205种化合物，其药理作用主要有预防骨质疏松、抗炎、肝保护等[13]。茯苓味甘、淡，性平，具有利水渗湿、健脾宁心的功效。现代药理研究发现，茯苓主要含有的化学成分是多糖类、三萜类、甾醇类等,具有抑制白细胞介素-1β (IL-1β)、IL-6、TNF-α的分泌，从而起到调节免疫的作用[14]。黄芩味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。现代药理研究发现，黄芩提取物对机体脂质的过氧化物生成具有一定的抑制作用,进而提高抗炎效果[15]。

对生成的“组方规律”进行分析，得出常用核心药对有：牛膝-当归，熟地黄-牛膝，牛膝-独活，川芎-牛膝，熟地黄-当归，牛膝-甘草，川芎-牛膝-当归，川芎-甘草等。从核心药对看出，常用的配伍药物多具有补益肝肾，祛风止痛，清热利湿，补血活血之类的功效。在核心药对中常用到的牛膝、地黄、川芎、独活、当归、甘草这6味药也均是治疗膝骨关节炎的常用药物，此6味药为独活寄生汤中的重要组成部分(独活为君，其余5味药为佐使之药)，故独活寄生汤具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血的作用。现代药理学研究发现，独活寄生汤可使Wnt1、Wnt10b、-catenin 蛋白表达水平显著降低，还可抑制超敏C反应蛋白(hs-CRP)的释放，并可以增加软骨胶原含量[16]。中医学专著《内经·痹论》指出“风寒湿三气杂至，合而为痹也”。三种邪气时有偏胜，其中风邪较胜称为行痹，寒邪较胜称为痛痹，湿邪较胜称为着痹。邪气留于骨则肢体沉重，留于筋脉则屈伸不利。在方剂的用药规则分析中，川芎->当归，置信度约为0.818，可看出治疗膝骨关节炎侧重补血活血与行气止痛结合应用。川芎和当归两味药亦是独活寄生汤重要组成药物，两者祛除风湿、强壮筋骨、养血活血。独活->牛膝也是祛湿止痛、补益肝肾的药对，两者合用，可以强壮筋骨，补益肝肾，祛湿止痛。从《膝骨关节炎中医诊疗专家共识》中可以看出，膝骨关节炎重视疾病的内外因。内因外因最终结局是筋络痹阻，酝于膝关节，导致膝关节不得屈伸，关节病变。正如《内经》所言“邪之所凑，其气必虚”。膝骨关节炎根源在于内虚，诱因在于外邪侵袭。治疗大原则当祛邪扶正。治疗膝骨关节炎常用的核心组合有活血行气类，如川芎、当归、细辛；祛风湿补肝肾类，如川芎、牛膝、独活；清热燥湿类，如苍术、知母、泽泻；补血活血类，如红花、桃仁、泽兰。此外，平台分析出的其他剩余组合多是在补益肝肾，活血行气，祛风除湿，止痛消骨，活血疗伤止痛之间的结合。如祛湿补气利膝威灵仙、狗脊、黄芪；补肝肾柔肝止痛山茱萸、枸杞子、白芍。提示临床治疗本病应审证求因以治其本，针对临床症状灵活进行药物加减。对69条方剂进行数据挖掘，得到治疗膝骨关节炎的9个新处方。新方9为肝肾两虚证之剂，适用于年老体虚，肝肾不足的类型。新方6为祛风除湿补益之剂，新方7亦为祛风除湿补益之剂。两个新方都有风湿之邪形成，而前者伴有肝脾两虚，后者伴有肝肾两虚。新方3为补益肝肾、清热熄风止痉之剂，新方5为补益肝肾、利水燥湿之剂。两者都有肝肾亏虚，前者还伴有风热之邪，后者伴有湿邪为患。新方1和新方2均为补肝益肾之剂，但前者重活血行气，后者重祛风散寒。新方8为单纯燥湿清热之剂。膝骨关节炎往往病程较久，疾病中风湿血瘀正虚相互胶结。如果临床上单从一方面入手，往往导致效果不良，需要结合实际辨证综合治疗。

从上述平台分析的统计结果看出，医者在临床用药中必须首先抓住疾病的主要原因，同时针对疾病不同的临床表现灵活进行药物加减。膝骨关节炎病因主要分内因和外因。外因先分寒热。感受风湿热邪，湿热之邪伤阴耗气；而感受风寒湿邪，寒凝水湿导致关节屈伸不利。内因主要为脾肝肾三脏之责。膝骨关节炎多发于老年人，因脏腑虚弱，肝脾肾常常虚弱。老年人脏腑虚弱，筋骨不强，正虚因导致标实。老人肝肾常不足，肝主筋，肾主骨，肝肾不盛则筋骨不强。脾主运化水谷精微，化生气血，为后天之本；肾藏精，主命门真火，为先天之本。若二者不能相互滋生，则五脏俱虚。且脾运化水谷精微同时，更运化水液，而肾脏更是主水，调节一身水液代谢。故脾脏肾脏与一身的水液运化紧密相连，运化不及则产生湿邪。上述的内外因可共同导致风湿瘀邪积于膝关节，形成膝骨关节炎。

综上所述，膝骨关节炎是临床上常见的一种多发于老年人身上的疾病，此病往往病程较长，病因较多，最终结果是导致膝关节产生退行性病变，继而产生一系列的症状，导致患者活动能力下降。临床治疗多围绕减轻或抑制膝关节周围筋膜、韧带以及关节囊等软组织的炎性改变。中医治疗应当遵循辨证论治，审证求因。根据患者的具体病情，采用补益肝肾、健脾利湿、行气活血、祛风止痛的方法贯穿其中，将各方法灵活的结合使用，最终实现防止膝骨关节炎进一步恶化的目的。本研究将各医家有效的用药经验进行总结，与此同时分析出了一些新的药物组合，为临床上治疗膝骨关节炎提供了一些新的思路。当然，新处方的临床价值还需要医者在以后的临床治疗中进行具体的验证和评估。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。