体量指数与绝经后女性乳腺癌患者病理特征的关系

金科，陈偲，章远江

常熟市第二人民医院甲乳外科，江苏常熟 215500

2015 年我国有26.86 万例新发乳腺癌，死亡6.95万例[1]，大部分乳腺癌为激素依赖性肿瘤。现有研究证实肥胖与多种恶性肿瘤的发生、转移等具有相关性[2]，包括子宫内膜癌[3]、结直肠恶性肿瘤[4]以及乳腺癌[5]等。体质量指数（body mass index,BMI）是最常用的评价肥胖的指标。国内外学者对体质量指数与乳腺癌关系的研究结果不尽相同。绝经后女性体内雌激素主要在脂肪组织、肝脏、肾脏等处经芳香化酶的作用转化而来，因而，脂肪组织对绝经后女性雌激素水平高低影响更大。该文回顾性分析了2016 年1 月—2019 年12 月在该院病理确诊乳腺癌的144 例绝经后患者的临床病理资料,探讨不同BMI 分组与绝经后乳腺癌患者临床病理特征的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取144 例乳腺癌，年龄50～80 岁。纳入标准：①均经病理确诊为I～Ⅲ期乳腺癌，临床分期采用乳腺癌TNM 分期（AJCC 癌症分期手册第8 版）；②可明确月经状态为绝经后患者；③均行手术治疗，具有完整的病例资料；④均为女性患者。

1.2 方法

1.2.1 体质指数计算与分组 BMI 是国际上常用用于衡量人体胖瘦程度及是否健康的一个指标。BMI 计算：体质量（kg）/身高2（m2）。世界卫生组织制定的BMI 界限值：25.0～29.9 kg/m2为超重，≥30 kg/m2为肥胖。由“中国肥胖问题工作组”制定的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[6]中提出了适合我国成年人的BMI 界限值：＜18.5 kg/m2为过低，18.5～23.9 kg/m2为正常，24.0～27.9 kg/m2为超重，≥28 kg/m2为肥胖。因纳入病例中体质过低及肥胖例数较少，故将该研究分组设为非超重组（BMI＜24 kg/m2）和超重组（BMI≥24 kg/m2）。

1.2.2 免疫组化 雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性判定标准为肿瘤细胞核染色≥1%，ER 和/或PR 阳性判定为激素受体（HR）阳性。人类表皮生长因子受体2（HER2）状态判定依赖免疫组化（IHC）和荧光原位免疫杂交（FISH）技术。HER2 阳性是指IHC 结果为3+或FISH 结果为HER2 基因扩增。

根据St.Gallen 乳腺癌专家共识[7]，将乳腺癌分为4种分子分型：Luminal A 型指HR 阳性且PR≥20%，HER2 阴性，Ki67（肿瘤增殖指数）≤14%；Luminal B 型指HR 阳性，HER2 阳性，Ki67 任何状态HR 阳性，HER2 阴性，Ki67 15%以上或PR＜20%；HER2 过表达型指HR 阴性，HER2 阳性；三阴性乳腺癌（TNBC）指ER、PR 和HER-2 均阴性。

1.3 观察指标

收集患者相关病例资料，包括年龄、身高、体质量、肿瘤大小、临床分期、淋巴结状态、ER、PR、HER2 等免疫组化各指标。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用（）表示，组间差异比较采用t 检验；计数资料用[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者临床病理特征

144 例均为绝经后乳腺癌病例，平均年龄为（61.30±7.19）岁，平均BMI 为（23.60±2.92）kg/m2，非超重组79 例，超重组65 例。病理类型包括128 例浸润性导管癌，6 例浸润性小叶癌，7 例黏液癌，2 例伴有大量淋巴细胞浸润的髓样癌，1 例腺样囊性癌。

2.2 BMI 与绝经后乳腺癌患者临床病理特征的关系

超重组与非超重组患者在有无淋巴结转移、HER2状态、HR 状态、分子分型及临床分期方面对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在绝经后乳腺癌肿瘤大小的差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 BMI 与绝经后乳腺癌患者临床病理特征的关系[n(%)]

3 讨论

目前国内外研究中，肥胖促进乳腺癌发生发展的机制可能有以下几个方面[8]：脂肪组织在芳香化酶的作用下产生雌激素[9-10]，促进激素依赖性肿瘤的生长；肥胖可产生高胰岛素水平，可促进胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）合成，促进肿瘤细胞的增殖[11]。国内外各项研究显示肥胖与乳腺癌的关系并不明确。相关学者的一项前瞻性研究观察发现，从18岁开始的长期体质量增加与绝经后乳腺癌的发生风险呈正相关，而绝经前体质量增加与绝经前乳腺癌发生风险无关，原因可能是绝经后雌激素的主要来源为脂肪组织，大部分乳腺癌表现为激素受体阳性，肥胖患者的脂肪组织产生了更多的雌激素，促进了肿瘤的生长，而绝经前患者雌激素大部分来源于卵巢，脂肪产生的影响更小[12]。多项研究证明肥胖对于绝经后乳腺癌的影响更显著。来自韩国的一项研究发现[13]，绝经后女性乳腺癌风险随BMI 增加而增加，且这种风险呈线性增加，BMI＜18.5 kg/m2的女性患浸润性癌的风险较低（HR=0.82,95% CI:0.75～0.89）,BMI 为25～30 kg/m2（HR=1.28，95% CI:1.25～1.32）和 BMI ≥30 kg/m2（HR=1.54，95%CI:1.47～1.62）的女性患浸润性乳腺癌的风险逐步增加。相关研究发现BMI 与ER 状态（P=0.524）、PR 状态（P=0.373）、HER2 状态（P=0.501）、Ki-67 数 值（P=0.173）、有无淋巴结转移（P=0.833）、分子分型（P=0.526）、肿瘤大小（P=0.308）、TNM 分期（P=0.629）等无关，而与是否绝经有关（P=0.021），这提示了高BMI 与绝经后乳腺癌的关系密切[14]。在一项对亚洲女性研究中，通过BMI、腹围等数据的测量评估肥胖与女性乳腺癌发病率的关系，绝经后女性中，相比BMI 稳定组（BMI：-2.5～2.5），BMI 增加≥5.0 的女性罹患乳腺癌的可能性显著增加（HR=1.902,95%CI:1.202～3.009）[15]，而腹围≥90 cm 的绝经后女性罹患乳腺癌的可能性显著高于腹围＜70 cm的绝经后妇女（HR=2.500,95%CI:1.091～5.730）,由此可得出亚洲绝经后女性乳腺癌发病率与肥胖呈正相关的结论。更多的临床数据显示，肥胖是激素受体阳性乳腺癌的独立危险因素[16-19]。相关研究回顾性分析了8 742 例早期浸润性乳腺癌病例，结果显示在激素受体阳性的乳腺癌病例中，肥胖患者表现出更差的总生存（overall survival，OS）风险比，（HR=1.51，95%CI为0.92～2.98），而在激素受体阴性的乳腺癌病例中，高BMI 患者则显示出更好的OS（HR=0.44，95%CI:0.16～1.19）。王斐等[12]回顾性筛选了672 例乳腺癌病例，分析发现超重肥胖是激素受体阳性接受新辅助化疗乳腺癌DFS（disease-free survival,DFS）和OS 的预测因素。

高艳等[14]对593 例腋窝淋巴结转移的乳腺癌病例进行研究发现，101 例肥胖组中肿瘤≤2 cm 共6 例（5.9%），2～5 cm 共45 例（44.6%），≥5 cm 共50 例（49.5%），492 例非肥 胖组中肿瘤≤2 cm 共70 例（14.2%），2～5 cm 共290 例（59.0%），≥5 cm 共132 例（26.8%），肿瘤大小在两组中差异有统计学意义（P＜0.001），而淋巴结转移状态、HR 状体、病理类型及绝经状态的分布频率无明显统计学差异，多因素分析提示肥胖是影响乳腺癌患者OS 的独立不良因素（HR=1.565，95%CI:1.170～2.094）。该研究中，因病例数较少，按肿瘤大小分为＞2 cm 及≤2 cm 两组，65 例超重组中肿瘤＞2 cm 共25 例（38.5%），79 例非超重组中肿瘤＞2 cm 共15 例（19.0%），说明BMI 与绝经后乳腺癌肿瘤大小相关，差异有统计学意义（χ2=6.741，P=0.009），与高艳等的研究结果类似，这可能是因为肥胖患者乳房体积较大，导致其发现肿瘤较晚，延误诊治时间。罗代琴等[15]研究分析了913 例乳腺癌患者病例,539 例正常组中三阴性共5 例（1.6%），222 例中间组中三阴性共36 例（16.2%），48 例超重组中三阴性共27 例（56.2%）。超重组中三阴性乳腺癌的例数更多（P=0.046），这可能是导致超重组预后更差的一个原因，而肿瘤大小、临床分期、淋巴结有无转移与BMI 无关（P＞0.05）。该研究结果提示65 例超重患者出现三阴性共9 例（13.8%），而79例非超重组三阴性共18 例（22.8%），此结果与罗代琴等研究结果不同，可能与样本数量较少有关。张晓静等[20]研究发现131 例超重肥胖组共45 例（34.3%）出现淋巴结转移，平均淋巴结转移数目为（2.17±5.36）个，89 例非超重肥胖组共32 例（36.0%）出现淋巴结转移，平均淋巴结转移数目为（1.51±3.97）个，肥胖乳腺癌患者具有更多的腋窝淋巴结转移数量（P=0.047），这与患者肥胖导致较晚发现症状而延误就诊有关，同时，其研究结果提示超重组与非超重组在病理分期、肿块大小、ER、PR、HER2 表达情况差异无统计学意义（χ2=1.235、1.228、0.665、1.621、1.541，P=0.736、0.385、0.415、0.203、0.463）。在该研究中，65 例超重组出现腋窝淋巴结转移共20 例（30.8%），79 例未超重组淋巴结转移共22 例（27.8%），超重组出现淋巴结转移的患者比例更高，但差异无统计学意义（χ2=0.147，P=0.701），BMI 与绝经后患者腋窝淋巴结是否转移、HR 状态、HER2 状态、分子分型及临床分期无明显相关。不同研究中肥胖与多项临床病理特征的关系不尽相同，造成该结果可能的原因：①乳腺癌患者是否能够及时就医受到多方面影响，包括受教育程度，疾病筛查普及程度等；②该研究为回顾性分析，且纳入病例数较少，可能存在选择偏倚，若增大样本量或许可得到其他阳性结果。

综上所述，绝经后肥胖乳腺癌患者初始治疗时肿瘤体积更大，提示绝经后乳腺癌中，肥胖患者可能具有更晚的肿瘤分期以及更差的预后。该研究仅分析了BMI 与绝经后乳腺癌临床病理特征的关系，需要更进一步的研究验证BMI 与绝经后乳腺癌预后的关系。